El ácido valproico inhibidor de HDAC como una terapia eficaz para la leucemia linfocítica crónica

Todos los participantes serán tratados con ácido valproico (VPA) a una dosis inicial de 15 mg/kg/día por vía oral en dosis divididas. Esta dosis produce un nivel plasmático de VPA de 346-693 μM y es la dosis inicial recomendada para pacientes con trastornos convulsivos. Cada semana se determinará un nivel de VPA en suero previo a la dosis mediante inmunoensayo y la dosis diaria se incrementará en 5 mg/kg/d para garantizar un nivel previo a la dosis > 1 mM. Una vez que se haya alcanzado la dosis objetivo, los niveles séricos de VPA se determinarán mensualmente para garantizar un nivel previo a la dosis > 1 mM.

Después de completar 28 días de terapia, los participantes serán examinados y se les realizarán análisis de laboratorio (CBC con diferencial, electrolitos, BUN, creatinina, proteína total, albúmina, calcio, LDH, bilirrubina total y directa, ALT/AST y β2-microglobulina). Las mujeres en edad fértil se someterán a una prueba de embarazo antes de cada ciclo de 28 días). Para los participantes identificados con enfermedad estable o progresiva (Criterios del Instituto Nacional del Cáncer), la terapia con fludarabina (gripe) se agregará a VPA en un ciclo de 28 días. La gripe oral se administrará a una dosis de 40 mg/m2/día en los días 1 a 3 de un ciclo de 28 días además de VPA como se describió anteriormente. Los ajustes de dosis para la gripe se basarán en el aclaramiento de creatinina. Todos los participantes que reciban fludarabina recibirán hemoderivados irradiados y profilaxis contra Pneumocystis carnii.

El tratamiento se continuará con VPA ± Flu hasta un máximo de seis ciclos de 28 días. La terapia se descontinuará antes de los seis ciclos de 28 días si: a) el participante solicita la descontinuación, b) si el participante no puede cumplir con el protocolo, c) el equipo de atención médica cree que un cambio de terapia sería lo mejor para el el participante, d) hay evidencia de enfermedad progresiva después de dos ciclos de VPA + Flu, e) si el participante experimenta una toxicidad inaceptable atribuible a los medicamentos del estudio, como ≥3 toxicidad no hematológica o toxicidad hematológica prolongada de grado 4 (toxicidad común del NCI criterios, Tabla 5 del protocolo), f) si el AST/ALT aumenta a > 6 veces el límite superior de lo normal o g) la participante queda embarazada.