Estudo de Zalypsis® (PM00104) em pacientes com família de tumores Ewing localmente avançados e/ou metastáticos irressecáveis ​​(EFT) progredindo após pelo menos uma linha anterior de quimioterapia

Critério de inclusão:

1. Consentimento informado voluntário por escrito, obtido do paciente ou de seu representante antes do início de qualquer procedimento específico do estudo.
2. Idade ≥ 16 anos.
3. EFT (Ewing Family of Tumours) confirmado histologicamente ou citologicamente, com doença recorrente.
4. Falha documentada em pelo menos um regime de quimioterapia anterior para sua doença.
5. Documentação radiográfica da progressão da doença no início do estudo.
6. Pontuação do estado de desempenho (PS) do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 2.
7. Expectativa de vida ≥ 3 meses.
8. Recuperação completa dos efeitos de eventos adversos (EAs) relacionados ao medicamento derivados de tratamentos anteriores, excluindo alopecia e neuropatia periférica de grau 1, de acordo com o National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI-CTCAE) v. 4.0.
9. Pelo menos uma lesão mensurável ("lesão alvo" de acordo com o RECIST v.1.1), localizado em uma área não irradiada e medido adequadamente menos de quatro semanas antes da entrada no estudo. Os tumores dentro de um campo previamente irradiado serão designados como lesões "não-alvo", a menos que a progressão seja claramente documentada ou comprovada por biópsia.
10. Contagem absoluta de neutrófilos (CAN) ≥ 1,5 x 109/l; contagem de plaquetas ≥ 100 x 109/l e hemoglobina ≥ 9 g/dl.
11. Função renal adequada: depuração de creatinina calculada (usando a fórmula de Cockcroft e Gault) ≥ 30 ml/min.

12. Função hepática adequada:

    • Bilirrubina total ≤ 1,5 x limite superior ou normalidade (LSN), exceto devido à síndrome de Gilbert.
    • Alanina aminotransferase (ALT), aspartato aminotransferase (AST) ≤ 3 x LSN (≤ 5 x LSN em caso de metástases hepáticas) e fosfatase alcalina (AP) ≤ 2,5 x LSN (≤ 5 x LSN em caso de envolvimento ósseo extenso).
    • Albumina ≥ 25 g/l.
13. Fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) dentro dos limites normais (FEVE de pelo menos 50%).
14. As mulheres com potencial para engravidar devem ter um teste de gravidez sérico negativo antes de entrar no estudo. Tanto as mulheres quanto os homens devem concordar em usar um método contraceptivo clinicamente aceitável durante todo o período de tratamento e por três meses após a descontinuação do tratamento. Métodos aceitáveis ​​de contracepção incluem abstinência total, dispositivo intrauterino (DIU), contraceptivo oral, implante subdérmico e dupla barreira (preservativo com esponja contraceptiva ou supositório contraceptivo).

Critério de exclusão:

1. Terapia prévia com Zalypsis®.
2. Mulheres grávidas ou lactantes ou mulheres com potencial para engravidar que não usam um método contraceptivo adequado.
3. Menos de três semanas de radioterapia, terapia biológica ou quimioterapia prévia.
4. Menos de seis semanas de nitrosourea anterior, mitomicina C, quimioterapia de alta dose ou radioterapia envolvendo toda a pelve ou mais de 50% da coluna vertebral, desde que os efeitos agudos do tratamento com radiação tenham sido resolvidos. A terapia hormonal e a radioterapia paliativa (ou seja, para controle da dor das metástases ósseas) devem ser descontinuadas antes da entrada no estudo.
5. Pacientes com malignidade invasiva anterior (exceto câncer de pele não melanoma e carcinoma in situ do colo do útero) que tiveram qualquer evidência de doença nos últimos cinco anos ou cujo tratamento de malignidade anterior contraindica o protocolo de terapia atual.
6. Evidência de metástases progressivas ou sintomáticas do sistema nervoso central (SNC) ou metástases leptomeníngeas.

7. Outras doenças ou condições graves:

   • Aumento do risco cardíaco, conforme definido por:

     • Angina instável ou infarto do miocárdio dentro de 12 meses antes da inclusão no estudo.
     • New York Heart Association (NYHA) grau II ou maior insuficiência cardíaca congestiva.
     • Arritmia sintomática ou qualquer arritmia que requeira tratamento contínuo.
     • Eletrocardiograma (ECG) anormal, ou seja, são excluídos pacientes com: prolongamento do intervalo QT - QTc > 480 ms; sinais de dilatação ou hipertrofia cardíaca; bloqueio de ramo; bloqueios parciais; sinais de isquemia ou necrose e padrões de Wolff Parkinson White.
     • História ou presença de doença cardíaca valvular.
     • Hipertensão arterial não controlada apesar da terapia médica otimizada.
     • Radioterapia mediastinal prévia.
     • Tratamento prévio com doxorrubicina em doses cumulativas superiores a 400 mg/m2.
   • História de distúrbios neurológicos ou psiquiátricos significativos.
   • Infecção ativa que requer tratamento sistêmico.
   • Doença hepática não neoplásica significativa (por exemplo, cirrose).
   • Infecção conhecida pelo vírus da hepatite B (HBV) ou pelo vírus da hepatite C (HCV).
   • Pacientes imunocomprometidos, incluindo aqueles sabidamente infectados pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV).
   • Doenças endócrinas não controladas (ou seja, exigindo mudanças relevantes na medicação no último mês ou internação hospitalar nos últimos três meses) (por exemplo, diabetes mellitus, hipo ou hipertireoidismo, distúrbio adrenal).
8. Qualquer outra doença grave que, na opinião do Investigador, aumentará substancialmente o risco associado à participação do paciente no estudo. O Investigador deve se sentir à vontade para consultar o Coordenador do Estudo ou o(s) Patrocinador(es) em caso de dúvida a esse respeito.
9. Limitação da capacidade do paciente de aderir ao tratamento ou de acompanhamento em um centro participante. Os pacientes inscritos neste estudo devem ser tratados e acompanhados em um centro participante.
10. Tratamento com qualquer produto experimental dentro de 30 dias antes da inclusão no estudo.
11. Hipersensibilidade conhecida a qualquer componente de Zalypsis®.