Alisertib e radiocirurgia estereotáxica fracionada no tratamento de pacientes com gliomas recorrentes de alto grau

Critério de inclusão:

1. Os pacientes devem ter um glioma de alto grau previamente confirmado histológica ou citologicamente (tumores supratentoriais astrocíticos ou oligodendrogliais de grau 3 ou 4) que foi previamente tratado com radioterapia fracionada e agora mostra evidências de recorrência.
2. Os pacientes devem ter se recuperado dos efeitos tóxicos da terapia anterior.
3. Os pacientes devem ter se recuperado dos efeitos da cirurgia. Deve haver um mínimo de 21 dias desde o dia da cirurgia até o dia do protocolo de tratamento. Para biópsia por núcleo ou agulha, um mínimo de 7 dias deve ter decorrido antes do dia do tratamento do protocolo.
4. O tratamento prévio com agentes citotóxicos e biológicos é permitido. Deve haver um intervalo de pelo menos 2 semanas entre o tratamento anterior e o protocolo de tratamento.
5. O tratamento prévio com radioterapia fracionada (até 60Gy) é um critério de elegibilidade, porém não deveria ter havido um segundo curso de radioterapia fracionada para a área supratentorial.
6. Um procedimento prévio de radiocirurgia de fração única dentro do campo de tratamento é aceitável se V12 <5 cc (V12 é o volume do cérebro normal (fora do GTV) recebendo 12 ou mais Gy). Procedimentos radiocirúrgicos adicionais fora da área de tratamento são aceitáveis.
7. O sujeito deve ser capaz de tomar medicação oral e manter um jejum, é necessário 2 horas antes e 1 hora após a administração de MLN8237.
8. CAN > 1500/mm³, plaquetas > 100.000/mm³, Hgb > 9 g/dL. Os valores devem ser obtidos sem necessidade de fator de crescimento mielóide ou suporte de transfusão de plaquetas em até 14 dias após o registro. No entanto, o fator de crescimento de eritrócitos é permitido de acordo com as diretrizes publicadas da ASCO.
9. Bilirrubina total ≤ LSN, SGOT (AST) e SGPT (ALT) < 1,5 x LSN, até 14 dias após o registro.
10. Função renal adequada conforme definida por: o clearance de creatinina calculado deve ser ≥40 mL/minuto (Cockcroft-Gault), dentro de 14 dias após o registro.
11. Idade > 18 anos.
12. Status de desempenho ECOG <2 (consulte o Apêndice I).
13. Expectativa de vida superior a 2 meses.
14. Mulheres com potencial para engravidar devem ter um teste de gravidez β-HCG negativo documentado dentro de 7 dias antes do registro.
15. Mulheres com potencial para engravidar e homens devem concordar em usar contracepção adequada (método hormonal ou de barreira de controle de natalidade; abstinência) antes da entrada no estudo e por 4 meses após a última dose.
16. Capacidade de entender e vontade de assinar um documento de consentimento informado por escrito.

Critério de exclusão:

1. História conhecida de síndrome de apneia do sono descontrolada e outras condições que podem resultar em sonolência diurna excessiva, como doença pulmonar obstrutiva crônica grave que requer oxigênio suplementar.
2. Infecção sistêmica que requer antibioticoterapia IV nos 14 dias anteriores à primeira dose do medicamento em estudo ou outra infecção grave.
3. Infarto do miocárdio nos 6 meses anteriores à inscrição, insuficiência cardíaca Classe III ou IV da New York Heart Association (NYHA), angina não controlada, arritmias ventriculares graves não controladas ou evidência eletrocardiográfica de isquemia aguda ou anormalidades do sistema de condução ativo. Antes da entrada no estudo, qualquer anormalidade de ECG na triagem deve ser documentada pelo investigador como não clinicamente relevante.
4. A mulher está grávida ou amamentando. A confirmação de que a paciente não está grávida deve ser estabelecida por um resultado negativo do teste de gravidez de β-gonadotrofina coriônica humana (β-hCG) obtido durante a triagem. O teste de gravidez não é necessário para mulheres pós-menopáusicas ou esterilizadas cirurgicamente.
5. O paciente recebeu outros medicamentos em investigação até 14 dias antes da inscrição
6. Doença médica ou psiquiátrica grave que possa interferir na participação neste estudo clínico.
7. Outra condição médica ou psiquiátrica aguda ou crônica grave, incluindo diabetes descontrolada, má absorção, ressecção do pâncreas ou intestino delgado superior, necessidade de enzimas pancreáticas, qualquer condição que modifique a absorção intestinal de medicamentos orais ou anormalidade laboratorial que possa aumentar o risco associado à participação no estudo ou administração do produto experimental ou pode interferir na interpretação dos resultados do estudo e, no julgamento do investigador, tornar o paciente inadequado para inclusão neste estudo.
8. Tratamento com indutores enzimáticos clinicamente significativos, como drogas antiepilépticas indutoras de enzimas fenitoína, carbamazepina ou fenobarbital, ou rifampicina, rifabutina, rifapentina ou erva de São João dentro de 14 dias antes da primeira dose de MLN8237 e durante o estudo.
9. História conhecida de infecção pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV), hepatite B ou hepatite C. O teste não é necessário na ausência de achados clínicos ou suspeita.
10. Os pacientes têm história de qualquer outra malignidade da qual o paciente está livre de doença há menos de 2 anos, com exceção de carcinoma basocelular ou escamoso da pele adequadamente tratado, câncer superficial da bexiga ou carcinoma in situ do colo do útero, AJCC (versão 7.0) estágio 0 ou I de câncer de mama, AJCC (versão 7.0) estágio I ou II de câncer de próstata.
11. Radioterapia em mais de 25% da medula óssea. A radiação pélvica total é considerada superior a 25%.
12. Doentes que não conseguem engolir comprimidos inteiros (i.e. comprimidos de medicação)