Alisertib e radiochirurgia stereotassica frazionata nel trattamento di pazienti con gliomi ricorrenti di alto grado

Criterio di inclusione:

1. I pazienti devono avere un glioma di alto grado precedentemente confermato istologicamente o citologicamente (tumori sopratentoriali astrocitari o oligodendrogliali di grado 3 o 4) che è stato precedentemente trattato con radioterapia frazionata e ora mostra segni di recidiva.
2. I pazienti devono essersi ripresi dagli effetti tossici della terapia precedente.
3. I pazienti devono essersi ripresi dagli effetti dell'intervento chirurgico. Ci deve essere un minimo di 21 giorni dal giorno dell'intervento chirurgico al giorno del trattamento protocollare. Per la biopsia del nucleo o dell'ago, devono essere trascorsi almeno 7 giorni prima del giorno del trattamento protocollare.
4. È consentito un precedente trattamento con agenti citotossici e biologici. Ci dovrebbe essere almeno una pausa di 2 settimane tra il trattamento precedente e il trattamento del protocollo.
5. Un precedente trattamento con radioterapia frazionata (fino a 60Gy) è un criterio di ammissibilità, tuttavia non dovrebbe esserci stato un secondo ciclo di radioterapia frazionata nell'area sopratentoriale.
6. Una precedente procedura radiochirurgica a singola frazione all'interno del campo di trattamento è accettabile se V12<5 cc (V12 è il volume del cervello normale (al di fuori del GTV) che riceve 12 o più Gy). Sono accettabili ulteriori procedure radiochirurgiche al di fuori dell'area di trattamento.
7. Il soggetto deve essere in grado di assumere farmaci per via orale e mantenere un digiuno, è richiesto per 2 ore prima e 1 ora dopo la somministrazione di MLN8237.
8. ANC > 1500/mm³, piastrine > 100.000/mm³, Hgb > 9 g/dL. I valori devono essere ottenuti senza necessità di fattore di crescita mieloide o supporto trasfusionale di piastrine entro 14 giorni dalla registrazione. Tuttavia, il fattore di crescita degli eritrociti è consentito secondo le linee guida ASCO pubblicate.
9. Bilirubina totale ≤ ULN, SGOT (AST) e SGPT (ALT) < 1,5 x ULN, entro 14 giorni dalla registrazione.
10. Funzionalità renale adeguata come definita da: la clearance della creatinina calcolata deve essere ≥40 ml/minuto (Cockcroft-Gault), entro 14 giorni dalla registrazione.
11. Età >18 anni.
12. Performance status ECOG <2 (vedi Appendice I).
13. Aspettativa di vita superiore a 2 mesi.
14. Le donne in età fertile devono avere un test di gravidanza β-HCG negativo documentato entro 7 giorni prima della registrazione.
15. Le donne in età fertile e gli uomini devono accettare di utilizzare una contraccezione adeguata (metodo anticoncezionale ormonale o di barriera; astinenza) prima dell'ingresso nello studio e per 4 mesi dopo l'ultima dose.
16. Capacità di comprensione e disponibilità a firmare un documento di consenso informato scritto.

Criteri di esclusione:

1. Storia nota di sindrome da apnea notturna incontrollata e altre condizioni che potrebbero provocare un'eccessiva sonnolenza diurna come una grave broncopneumopatia cronica ostruttiva che richiede ossigeno supplementare.
2. Infezione sistemica che richieda terapia antibiotica endovenosa nei 14 giorni precedenti la prima dose del farmaco in studio o altra infezione grave.
3. Infarto del miocardio entro 6 mesi prima dell'arruolamento, insufficienza cardiaca di classe III o IV della New York Heart Association (NYHA), angina non controllata, gravi aritmie ventricolari non controllate o evidenza elettrocardiografica di ischemia acuta o anomalie del sistema di conduzione attiva. Prima dell'ingresso nello studio, qualsiasi anomalia dell'ECG allo screening deve essere documentata dallo sperimentatore come non rilevante dal punto di vista medico.
4. Il soggetto di sesso femminile è in stato di gravidanza o allattamento. La conferma che il soggetto non è incinta deve essere stabilita da un risultato negativo del test di gravidanza della β-gonadotropina corionica umana (β-hCG) nel siero ottenuto durante lo screening. Il test di gravidanza non è richiesto per le donne in post-menopausa o sterilizzate chirurgicamente.
5. - Il paziente ha ricevuto altri farmaci sperimentali entro 14 giorni prima dell'arruolamento
6. - Grave malattia medica o psichiatrica che potrebbe interferire con la partecipazione a questo studio clinico.
7. Altre gravi condizioni mediche o psichiatriche acute o croniche, inclusi diabete non controllato, malassorbimento, resezione del pancreas o dell'intestino tenue superiore, necessità di enzimi pancreatici, qualsiasi condizione che modificherebbe l'assorbimento intestinale di farmaci orali o anomalie di laboratorio che possono aumentare il rischio associato alla partecipazione allo studio o alla somministrazione del prodotto sperimentale o può interferire con l'interpretazione dei risultati dello studio e, a giudizio dello sperimentatore, renderebbe il paziente inadatto all'arruolamento in questo studio.
8. Trattamento con induttori enzimatici clinicamente significativi, come i farmaci antiepilettici induttori enzimatici fenitoina, carbamazepina o fenobarbital, o rifampicina, rifabutina, rifapentina o erba di San Giovanni entro 14 giorni prima della prima dose di MLN8237 e durante lo studio.
9. Storia nota di infezione da virus dell'immunodeficienza umana (HIV), epatite B o epatite C. Il test non è richiesto in assenza di riscontri clinici o sospetti.
10. I pazienti hanno una storia di qualsiasi altro tumore maligno da cui il paziente è libero da malattia da meno di 2 anni, ad eccezione del carcinoma basocellulare o a cellule squamose della pelle adeguatamente trattato, del carcinoma superficiale della vescica o del carcinoma in situ della cervice, AJCC (versione 7.0) stadio 0 o I cancro al seno, AJCC (versione 7.0) stadio I o II cancro alla prostata.
11. Radioterapia a più del 25% del midollo osseo. L'intera radiazione pelvica è considerata superiore al 25%.
12. Pazienti che non possono deglutire compresse intere (es. pastiglie medicinali)