Alisertib y radiocirugía estereotáctica fraccionada en el tratamiento de pacientes con gliomas recurrentes de alto grado

Criterios de inclusión:

1. Los pacientes deben tener un glioma de alto grado previamente confirmado histológica o citológicamente (tumores astrocíticos u oligodendrogliales supratentoriales de grado 3 o 4) que haya sido tratado previamente con radioterapia fraccionada y ahora muestre evidencia de recurrencia.
2. Los pacientes deben haberse recuperado de los efectos tóxicos de la terapia previa.
3. Los pacientes deben haberse recuperado de los efectos de la cirugía. Debe haber un mínimo de 21 días desde el día de la cirugía hasta el día del protocolo de tratamiento. Para la biopsia con aguja o con aguja, debe haber transcurrido un mínimo de 7 días antes del día del tratamiento del protocolo.
4. Se permite el tratamiento previo con agentes citotóxicos y biológicos. Debe haber al menos un descanso de 2 semanas entre el tratamiento anterior y el tratamiento del protocolo.
5. El tratamiento previo con radioterapia fraccionada (hasta 60 Gy) es un criterio de elegibilidad, sin embargo, no debería haber habido un segundo ciclo de radioterapia fraccionada en el área supratentorial.
6. Un procedimiento radioquirúrgico previo de fracción única dentro del campo de tratamiento es aceptable si V12<5 cc (V12 es el volumen del cerebro normal (fuera del GTV) que recibe 12 o más Gy). Se aceptan procedimientos radioquirúrgicos adicionales fuera del área de tratamiento.
7. El sujeto debe poder tomar medicamentos orales y mantener un ayuno, se requiere durante 2 horas antes y 1 hora después de la administración de MLN8237.
8. RAN > 1500/mm³, plaquetas > 100 000/mm³, Hgb > 9 g/dL. Los valores deben obtenerse sin necesidad de soporte de transfusión de plaquetas o factor de crecimiento mieloide dentro de los 14 días posteriores al registro. Sin embargo, el factor de crecimiento de eritrocitos está permitido según las pautas publicadas de ASCO.
9. Bilirrubina total ≤ ULN, SGOT (AST) y SGPT (ALT) < 1,5 x ULN, dentro de los 14 días posteriores al registro.
10. Función renal adecuada definida por: el aclaramiento de creatinina calculado debe ser ≥40 ml/minuto (Cockcroft-Gault), dentro de los 14 días posteriores al registro.
11. Edad >18 años.
12. Estado funcional ECOG <2 (ver Apéndice I).
13. Esperanza de vida mayor a 2 meses.
14. Las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo de β-HCG negativa documentada dentro de los 7 días anteriores al registro.
15. Las mujeres en edad fértil y los hombres deben aceptar usar métodos anticonceptivos adecuados (método anticonceptivo hormonal o de barrera; abstinencia) antes de ingresar al estudio y durante 4 meses después de la última dosis.
16. Capacidad de comprensión y disposición para firmar un documento de consentimiento informado por escrito.

Criterio de exclusión:

1. Antecedentes conocidos de síndrome de apnea del sueño no controlado y otras afecciones que podrían provocar somnolencia diurna excesiva, como enfermedad pulmonar obstructiva crónica grave que requiere oxígeno suplementario.
2. Infección sistémica que requiere terapia con antibióticos intravenosos dentro de los 14 días anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio u otra infección grave.
3. Infarto de miocardio dentro de los 6 meses anteriores a la inscripción, insuficiencia cardíaca de clase III o IV de la New York Heart Association (NYHA), angina no controlada, arritmias ventriculares graves no controladas o evidencia electrocardiográfica de isquemia aguda o anomalías activas del sistema de conducción. Antes de ingresar al estudio, el investigador debe documentar cualquier anomalía del ECG en la selección como no médicamente relevante.
4. El sujeto femenino está embarazada o amamantando. La confirmación de que el sujeto no está embarazada debe establecerse mediante un resultado negativo en la prueba de embarazo de gonadotropina coriónica humana β (β-hCG) en suero obtenido durante la selección. No se requieren pruebas de embarazo para mujeres posmenopáusicas o esterilizadas quirúrgicamente.
5. El paciente ha recibido otros medicamentos en investigación dentro de los 14 días anteriores a la inscripción
6. Enfermedad médica o psiquiátrica grave que pueda interferir con la participación en este estudio clínico.
7. Otra afección médica o psiquiátrica aguda o crónica grave, incluida la diabetes no controlada, malabsorción, resección del páncreas o del intestino delgado superior, necesidad de enzimas pancreáticas, cualquier afección que modifique la absorción de medicamentos orales en el intestino delgado o anormalidad de laboratorio que pueda aumentar el riesgo asociado con la participación en el estudio o la administración del producto en investigación o puede interferir con la interpretación de los resultados del estudio y, a juicio del investigador, haría que el paciente no fuera apropiado para participar en este estudio.
8. Tratamiento con inductores enzimáticos clínicamente significativos, como los fármacos antiepilépticos inductores de enzimas fenitoína, carbamazepina o fenobarbital, o rifampicina, rifabutina, rifapentina o hierba de San Juan en los 14 días anteriores a la primera dosis de MLN8237 y durante el estudio.
9. Antecedentes conocidos de infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), hepatitis B o hepatitis C. No se requieren pruebas en ausencia de hallazgos clínicos o sospecha.
10. Los pacientes tienen antecedentes de cualquier otra neoplasia maligna de la que el paciente ha estado libre de enfermedad durante menos de 2 años, con la excepción de carcinoma de células basales o escamosas de piel tratado adecuadamente, cáncer de vejiga superficial o carcinoma in situ de cuello uterino, AJCC (versión 7.0) cáncer de mama en estadio 0 o I, AJCC (versión 7.0) cáncer de próstata en estadio I o II.
11. Radioterapia a más del 25% de la médula ósea. Se considera que la radiación pélvica completa supera el 25%.
12. Pacientes que no pueden tragar comprimidos enteros (es decir, tabletas de medicamentos)