Quimioterapia com Adavosertib Plus em Câncer Epitelial de Ovário, Trompa de Falópio ou Câncer Peritoneal Primário Resistente à Platina

Inclusão

• Leu e compreendeu o formulário de consentimento informado (TCLE) e forneceu o CI por escrito antes de qualquer procedimento específico do estudo.
• Diagnóstico histológico ou citológico de câncer epitelial de ovário, trompa de Falópio ou câncer peritoneal primário.
• Progrediu dentro de 6 meses após a conclusão de pelo menos 4 ciclos de um regime contendo platina de primeira linha para doença em estágio III/IV. Pacientes com doença refratária (progressão durante terapia contendo platina) são inelegíveis.
• Não mais do que 2-4 regimes de tratamento anteriores para doença em estágio III/IV, definida como investigação, quimioterapia, hormonal, biológica ou terapia direcionada.
• Doxorrubicina prévia (ou outra antraciclina) em dose cumulativa ≤ 360 mg/m² ou dose cumulativa de epirrubicina ≤ 720 mg/m² (calculada usando doses equivalentes de doxorrubicina: 1 mg de doxorrubicina = 1 mg PLD = 0,3 mg mitoxantrona = 0,25 mg idarrubicina ). Indivíduos sem qualquer exposição prévia à antraciclina também podem ser incluídos. Aplica-se apenas ao braço D.
• Pelo menos 1 lesão mensurável de acordo com RECIST v1.1.
• Qualquer radioterapia paliativa anterior deve ser concluída pelo menos 7 dias antes do início do tratamento do estudo e os pacientes devem ter se recuperado de quaisquer efeitos adversos agudos antes do início do tratamento do estudo.
• Pontuação de status de desempenho (PS) do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 - 1.

• Valores laboratoriais basais:

  1. ANC ≥1500/μL
  2. HgB ≥ 9 g/dL sem transfusão de sangue nos últimos 28 dias
  3. Plaquetas ≥ 100.000/μL
  4. ALT e AST ≤3 x LSN ou ≤5 x LSN se metástases hepáticas conhecidas
  5. Bilirrubina sérica dentro dos limites normais (WNL) ou ≤1,5 ​​x LSN em pacientes com metástases hepáticas; ou bilirrubina total ≤3,0 x LSN com bilirrubina direta WNL em pacientes com síndrome de Gilbert bem documentada.
  6. Creatinina sérica ≤1,5 ​​x LSN e depuração de creatinina calculada (CrCl) ≥45 mL/min pelo método Cockcroft-Gault.
• Fração de ejeção do ventrículo esquerdo (LVEF) WNL da instituição, conforme determinado por aquisição controlada por captação múltipla (MUGA) ou ecocardiografia (ECO) (aplica-se apenas ao braço D).
• Pacientes do sexo feminino, ≥18, (sem potencial para engravidar e pacientes do sexo feminino com potencial para engravidar) que concordam em usar medidas contraceptivas adequadas de 2 semanas antes do estudo e até 1 mês após a descontinuação do tratamento do estudo, que não estão amamentando e que tiveram um teste de gravidez de soro ou urina negativo dentro de 72 horas antes do início.
• Expectativa de vida prevista ≥ 12 semanas

Exclusão

• Uso de um medicamento do estudo (terapia aprovada ou experimental) ≤ 21 dias ou 5 meias-vidas (o que for mais curto) antes da primeira dose do tratamento do estudo. Para os medicamentos do estudo para os quais 5 meias-vidas são ≤ 21 dias, é necessário um mínimo de 10 dias entre o término do medicamento do estudo e a administração do tratamento do estudo.
• Procedimentos cirúrgicos maiores ≤ 28 dias após o início do estudo, ou procedimentos cirúrgicos menores ≤ 7 dias. Sem período de espera após a colocação de port-a-cath ou qualquer outra colocação de acesso venoso central.
• Toxicidade de grau >1 de terapia anterior (exceto alopecia ou anorexia).
• Doença maligna do SNC conhecida, exceto metástases cerebrais tratadas neurologicamente estáveis, definidas como metástases sem evidência de progressão ou hemorragia após tratamento por pelo menos 2 semanas (incluindo radioterapia cerebral). Deve estar sem corticosteróides sistêmicos para o tratamento de metástases cerebrais por pelo menos 14 dias antes da inscrição.
• O paciente tomou medicamentos prescritos ou não prescritos ou outros produtos (ou seja, sumo de toranja) conhecidos por serem substratos sensíveis do CYP3A4 ou substratos do CYP3A4 com um índice terapêutico estreito, ou por serem inibidores ou indutores moderados a fortes do CYP3A4 que não podem ser descontinuados 2 semanas antes do Dia 1 da administração e retidos ao longo do estudo até 2 semanas após última dose do medicamento do estudo.
• Deve-se ter cautela quando inibidores ou substratos de P-gP, substratos de CYP1A2 com faixa terapêutica estreita, substratos sensíveis de CYP2C19 ou substratos CYP2C19 com faixa terapêutica estreita são administrados com adavosertibe.
• Os medicamentos fitoterápicos devem ser descontinuados 7 dias antes da primeira dose do tratamento do estudo.

• Qualquer uma das seguintes doenças cardíacas atualmente ou nos últimos 6 meses, conforme definido pela New York Heart Association (NYHA) ≥ Classe 2:

  1. Angina de peito instável
  2. Insuficiência cardíaca congestiva
  3. Infarto agudo do miocárdio
  4. Anormalidade de condução não controlada com marca-passo ou medicação
  5. Arritmias ventriculares ou supraventriculares significativas (pacientes com fibrilação atrial crônica controlada na ausência de outras anormalidades cardíacas são elegíveis).
• Adavosertibe não deve ser administrado a pacientes com histórico de Torsades de pointes, a menos que todos os fatores de risco que contribuíram para Torsades tenham sido corrigidos. Adavosertib não foi estudado em doentes com arritmias ventriculares ou enfarte do miocárdio recente.
• Intervalo QT corrigido (QTc) >470 ms no início do estudo ou síndrome do QT longo congênito.
• Grávida ou lactante.
• Infecção ativa grave no momento da inscrição ou outra condição médica subjacente grave que prejudique a capacidade do paciente de receber o tratamento do estudo.
• Presença de outros cânceres ativos ou história de tratamento para câncer invasivo em 3 anos. Pacientes com câncer em estágio I que receberam tratamento local definitivo dentro de 3 anos e que são considerados improváveis ​​de recorrer, são elegíveis. Pacientes com carcinoma in situ previamente tratado (ou seja, não invasivo) são elegíveis, assim como pacientes com cânceres de pele não melanoma anteriores.