Inibidor de Akt/ERK ONC201 no tratamento de pacientes com linfoma não Hodgkin recidivante ou refratário

Critério de inclusão:

• Fase 1 e Fase 2: diagnóstico confirmado de linfoma recidivante e/ou refratário previamente tratado; pacientes com linfoma do sistema nervoso central (SNC) estão incluídos
• Paciente com fase de leucemia (envolvimento do sangue periférico), linfoma do SNC [incluindo doença apenas no líquido cefalorraquidiano (LCR), doença não mensurável, linfoma de células do manto gastrointestinal (GI) ou MCL da medula óssea (BM) também são elegíveis ; apenas pacientes gastrointestinais ou de medula óssea ou baço são permitidos e serão analisados ​​separadamente
• Todos os eventos adversos relacionados a terapias anteriores (quimioterapia, radioterapia e/ou cirurgia) devem ser resolvidos para =< grau 1, exceto alopecia
• Os pacientes devem estar dispostos a receber transfusões de hemoderivados
• Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 2 ou menos
• Creatinina sérica < 2,0 mg/dl
• Bilirrubina sérica < 1,5 mg/dl
• Contagem de plaquetas > 50.000/mm^3
• Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) > 1.000/mm^3
• Alanina aminotransferase (ALT) ou aspartato aminotransferase (AST) < 2 x limite superior do normal ou < 5 x limite superior do normal se houver metástases hepáticas
• Disposto e capaz de participar de todos os procedimentos e terapia relacionados ao estudo, incluindo cápsulas de deglutição sem dificuldade
• Mulheres com potencial para engravidar (FCBP) devem ter um teste de gravidez de soro ou urina negativo e devem estar dispostas a usar métodos aceitáveis ​​de controle de natalidade durante o estudo e por 90 dias após a última dose do tratamento do estudo; métodos aceitáveis ​​de controle de natalidade incluem preservativos com espuma anticoncepcional, pílulas anticoncepcionais, anticoncepcionais implantáveis ​​ou injetáveis, adesivo anticoncepcional, dispositivo intrauterino (DIU) ou diafragma com gel espermicida; pacientes do sexo masculino devem usar um método contraceptivo de barreira eficaz (ou seja, preservativos com espuma anticoncepcional ou diafragma com gel espermicida) durante o estudo e por 90 dias após a última dose do tratamento do estudo, se sexualmente ativos com uma mulher com potencial para engravidar; a contracepção deve estar em vigor pelo menos 2 semanas antes do início do tratamento do estudo; uma mulher com potencial para engravidar é uma mulher sexualmente madura que: 1) não foi submetida a histerectomia ou ooforectomia bilateral; ou 2) não esteve naturalmente na pós-menopausa por pelo menos 24 meses consecutivos (ou seja, teve menstruação em qualquer momento nos 24 meses consecutivos anteriores)
• O paciente deve falar inglês [somente conclusão do MD Anderson Symptom Inventory (MDASI)]

Critério de exclusão:

• Qualquer condição médica séria, incluindo, entre outros, hipertensão não controlada, diabetes mellitus não controlada, infecção não controlada, doença arterial coronariana ativa/sintomática, doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC), insuficiência renal, hemorragia ativa ou doença psiquiátrica que, na opinião dos investigadores colocar o paciente em risco inaceitável ou impedir que o sujeito assine o formulário de consentimento informado
• Mulheres grávidas ou amamentando
• Uso de qualquer terapia medicamentosa anti-linfoma padrão/experimental, incluindo esteróides (dose de dexametasona >= 4 mg/dia ou prednisona >= 20 mg/dia), dentro de 3 semanas após o início do estudo ou uso de qualquer terapia não medicamentosa experimental (por exemplo, infusões de leucócitos/células mononucleares de doadores) dentro de 56 dias após o início do tratamento medicamentoso do estudo; hidroxiureia é permitida até 24 horas antes da primeira dose do medicamento do estudo em pacientes com doença de proliferação rápida
• Transplante alogênico prévio de células-tronco (SCT) dentro de 16 semanas ou SCT autólogo dentro de 8 semanas após o início da terapia (pacientes que requerem terapia imunossupressora não são elegíveis dentro de 60 dias após a terapia)
• História de infecção pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV); pacientes com infecção ativa por hepatite B (não incluindo pacientes com vacinação anterior contra hepatite B; ou anticorpos séricos positivos para hepatite B); infecção por hepatite C é permitida desde que não haja doença ativa e seja eliminada por consulta GI; A triagem de HIV não é necessária para este estudo
• Neuropatia significativa (graus 3-4, ou grau 2 com dor) dentro de 14 dias antes da inscrição
• Síndrome de má absorção, doença que afeta significativamente a função gastrointestinal ou ressecção do estômago ou intestino delgado ou colite ulcerativa, doença inflamatória intestinal sintomática ou obstrução parcial ou completa do intestino ou qualquer outra condição gastrointestinal que possa interferir na absorção e metabolismo de ONC201
• Cirurgia de grande porte dentro de 4 semanas após o início da terapia
• O paciente tem uma malignidade anterior ou concomitante que, na opinião do investigador, apresenta um risco maior para a saúde e sobrevivência do paciente do que o MCL, nos 6 meses subsequentes no momento do consentimento; critério do investigador é permitido
• Pacientes com insuficiência cardíaca classe III e IV da New York Heart Association (NYHA), infarto do miocárdio nos últimos 6 meses e anormalidades significativas de condução, incluindo, entre outros, bloqueio atrioventricular (AV) de segundo (2º) grau tipo II, terceiro (3º ) bloqueio de grau, prolongamento do intervalo QT (QT [QTc] corrigido > 500 ms), síndrome do nódulo sinusal, taquicardia ventricular, bradicardia sintomática (frequência cardíaca < 50 batimentos por minuto [bpm]), hipotensão, tontura e síncope; pacientes com fibrilação atrial ativa serão excluídos; o protocolo exclui pacientes que receberam stent no último ano e, por recomendação de seu cardiologista, precisam permanecer em uso de anticoagulantes, como antagonista da vitamina K equivalente à varfarina
• Histórico de reações alérgicas atribuídas a compostos de composição química ou biológica semelhante ao ONC201 ou seus excipientes
• Infecção aguda que requer tratamento (antibióticos sistêmicos, antivirais ou antifúngicos) dentro de 14 dias antes do início do estudo
• Alcoolismo ativo ou uso de drogas recreativas (avaliado pela anamnese)