Akt/ERK-remmer ONC201 bij de behandeling van patiënten met gerecidiveerd of refractair non-Hodgkin-lymfoom

Inclusiecriteria:

• Fase 1 en Fase 2: bevestigde diagnose van eerder behandeld recidiverend en/of refractair lymfoom; patiënten met lymfoom van het centrale zenuwstelsel (CZS) zijn opgenomen
• Patiënten met leukemiefase (betrokkenheid van perifeer bloed), CZS-lymfoom [waaronder cerebrospinale vloeistof (CSF)-only disease], niet-meetbare ziekte, gastro-intestinaal (GI) mantelcellymfoom (MCL) of beenmerg (BM) MCL komen ook in aanmerking ; gastro-intestinale of beenmerg- of miltpatiënten zijn toegestaan ​​en zullen afzonderlijk worden geanalyseerd
• Alle bijwerkingen gerelateerd aan eerdere therapieën (chemotherapie, radiotherapie en/of chirurgie) moeten worden opgelost tot =< graad 1, behalve alopecia
• Patiënten moeten bereid zijn om transfusies van bloedproducten te ontvangen
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus van 2 of minder
• Serumcreatinine < 2,0 mg/dl
• Serumbilirubine < 1,5 mg/dl
• Aantal bloedplaatjes > 50.000/mm^3
• Absoluut aantal neutrofielen (ANC) > 1.000/mm^3
• Alanineaminotransferase (ALAT), of aspartaataminotransferase (AST) < 2 x bovengrens van normaal of < 5 x bovengrens van normaal als levermetastasen aanwezig zijn
• Bereid en in staat om zonder problemen deel te nemen aan alle studiegerelateerde procedures en therapieën, inclusief het slikken van capsules
• Vrouwen die zwanger kunnen worden (FCBP) moeten een negatieve serum- of urinezwangerschapstest hebben en moeten bereid zijn aanvaardbare anticonceptiemethoden te gebruiken tijdens het onderzoek en gedurende 90 dagen na de laatste dosis van de onderzoeksbehandeling; aanvaardbare anticonceptiemethoden zijn onder meer condooms met anticonceptieschuim, anticonceptiepillen, implanteerbare of injecteerbare anticonceptie, anticonceptiepleisters, intra-uterien apparaat (IUD) of diafragma met zaaddodende gel; mannelijke patiënten moeten een effectieve barrièremethode van anticonceptie gebruiken (d.w.z. condooms met anticonceptieschuim of pessarium met zaaddodende gel) tijdens het onderzoek en gedurende 90 dagen na de laatste dosis van de onderzoeksbehandeling als ze seksueel actief zijn met een vrouw die zwanger kan worden; anticonceptie moet ten minste 2 weken voorafgaand aan de start van de studiebehandeling aanwezig zijn; een vrouw die zwanger kan worden is een geslachtsrijpe vrouw die: 1) geen hysterectomie of bilaterale ovariëctomie heeft ondergaan; of 2) gedurende ten minste 24 opeenvolgende maanden niet op natuurlijke wijze postmenopauzaal is geweest (d.w.z. heeft op enig moment menstruatie gehad in de voorgaande 24 opeenvolgende maanden)
• Patiënt moet Engelstalig zijn [Alleen MD Anderson Symptom Inventory (MDASI) voltooiing]

Uitsluitingscriteria:

• Elke ernstige medische aandoening, inclusief maar niet beperkt tot ongecontroleerde hypertensie, ongecontroleerde diabetes mellitus, ongecontroleerde infectie, actieve/symptomatische coronaire hartziekte, chronische obstructieve longziekte (COPD), nierfalen, actieve bloeding of psychiatrische ziekte die naar de mening van de onderzoekers brengt de patiënt een onaanvaardbaar risico of zou voorkomen dat de proefpersoon het formulier voor geïnformeerde toestemming ondertekent
• Zwangere vrouwen of vrouwen die borstvoeding geven
• Gebruik van een standaard/experimentele medicamenteuze behandeling tegen lymfoom, inclusief steroïden (dosis dexamethason >= 4 mg/dag of prednison >= 20 mg/dag), binnen 3 weken na aanvang van het onderzoek of gebruik van een experimentele niet-medicamenteuze therapie (bijv. infusies van donorleukocyten/mononucleaire cellen) binnen 56 dagen na aanvang van de behandeling met het onderzoeksgeneesmiddel; hydroxyurea is toegestaan ​​tot 24 uur vóór de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel bij patiënten met snelprolifererende ziekte
• Voorafgaande allogene stamceltransplantatie (SCT) binnen 16 weken of autologe SCT binnen 8 weken na aanvang van de therapie (patiënten die immunosuppressieve therapie nodig hebben, komen niet in aanmerking binnen 60 dagen na de behandeling)
• Geschiedenis van infectie met het humaan immunodeficiëntievirus (HIV); patiënten met een actieve hepatitis B-infectie (exclusief patiënten met eerdere hepatitis B-vaccinatie; of positief serum hepatitis B-antilichaam); hepatitis C-infectie is toegestaan ​​zolang er geen actieve ziekte is en wordt goedgekeurd door GI-consultatie; HIV-screening is niet vereist voor deze studie
• Significante neuropathie (graad 3-4, of graad 2 met pijn) binnen 14 dagen voorafgaand aan inschrijving
• Malabsorptiesyndroom, ziekte die de gastro-intestinale functie aanzienlijk beïnvloedt, of resectie van de maag of dunne darm of colitis ulcerosa, symptomatische inflammatoire darmziekte, of gedeeltelijke of volledige darmobstructie, of elke andere gastro-intestinale aandoening die de absorptie en het metabolisme van ONC201 zou kunnen verstoren
• Grote operatie binnen 4 weken na aanvang van de therapie
• De patiënt heeft een eerdere of gelijktijdige maligniteit die naar de mening van de onderzoeker een groter risico vormt voor de gezondheid en overleving van de patiënt dan voor de MCL, binnen de volgende 6 maanden op het moment van toestemming; discretie van de onderzoeker is toegestaan
• Patiënten met New York Heart Association (NYHA) klasse III en IV hartfalen, myocardinfarct in de voorgaande 6 maanden en significante geleidingsafwijkingen, inclusief maar niet beperkt tot tweede (2e) graads atrioventriculair (AV) blok type II, derde (3e ) graadblokkade, QT-verlenging (gecorrigeerde QT [QTc] > 500 msec), sick sinus-syndroom, ventriculaire tachycardie, symptomatische bradycardie (hartslag < 50 slagen per minuut [bpm]), hypotensie, licht gevoel in het hoofd en syncope; patiënten met actief atriumfibrilleren worden uitgesloten; het protocol sluit patiënten uit die in het afgelopen jaar een stent hebben gehad en op aanbeveling van hun cardioloog anticoagulantia moeten blijven gebruiken, zoals een warfarine-equivalente vitamine K-antagonist
• Geschiedenis van allergische reacties toegeschreven aan verbindingen met een vergelijkbare chemische of biologische samenstelling als ONC201 of zijn hulpstoffen
• Acute infectie die behandeling vereist (systemische antibiotica, antivirale middelen of antischimmelmiddelen) binnen 14 dagen voorafgaand aan de start van het onderzoek
• Actief alcoholisme of gebruik van recreatieve drugs (beoordeeld door anamnese)