Inhibidor de Akt/ERK ONC201 en el tratamiento de pacientes con linfoma no Hodgkin en recaída o refractario

Criterios de inclusión:

• Fase 1 y Fase 2: diagnóstico confirmado de linfoma recidivante y/o refractario previamente tratado; se incluyen pacientes con linfoma del sistema nervioso central (SNC)
• Los pacientes con fase de leucemia (afectación de la sangre periférica), linfoma del SNC [incluida la enfermedad del líquido cefalorraquídeo (LCR) únicamente], enfermedad no medible, linfoma de células del manto (MCL) gastrointestinal (GI) o MCL de la médula ósea (BM) también son elegibles ; Solo se permiten pacientes gastrointestinales o de médula ósea o bazo y se analizarán por separado.
• Todos los eventos adversos relacionados con terapias previas (quimioterapia, radioterapia y/o cirugía) deben resolverse a =< grado 1, excepto la alopecia
• Los pacientes deben estar dispuestos a recibir transfusiones de hemoderivados
• Estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 2 o menos
• Creatinina sérica < 2,0 mg/dl
• Bilirrubina sérica < 1,5 mg/dl
• Recuento de plaquetas > 50 000/mm^3
• Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) > 1000/mm^3
• Alanina aminotransferasa (ALT) o aspartato aminotransferasa (AST) < 2 veces el límite superior normal o < 5 veces el límite superior normal si hay metástasis hepáticas
• Dispuesto y capaz de participar en todos los procedimientos y terapias relacionados con el estudio, incluida la deglución de cápsulas sin dificultad
• Las mujeres en edad fértil (FCBP) deben tener una prueba de embarazo en suero u orina negativa y deben estar dispuestas a usar métodos anticonceptivos aceptables durante el estudio y durante 90 días después de la última dosis del tratamiento del estudio; los métodos aceptables de control de la natalidad incluyen condones con espuma anticonceptiva, píldoras anticonceptivas, control de la natalidad implantable o inyectable, parche anticonceptivo, dispositivo intrauterino (DIU) o diafragma con gel espermicida; los pacientes varones deben usar un método anticonceptivo de barrera eficaz (es decir, condones con espuma anticonceptiva o diafragma con gel espermicida) durante el estudio y durante los 90 días posteriores a la última dosis del tratamiento del estudio si son sexualmente activos con una mujer en edad fértil; la anticoncepción debe estar en su lugar al menos 2 semanas antes de iniciar el tratamiento del estudio; una mujer en edad fértil es una mujer sexualmente madura que: 1) no se ha sometido a una histerectomía u ovariectomía bilateral; o 2) no ha sido posmenopáusica natural durante al menos 24 meses consecutivos (es decir, ha tenido menstruación en cualquier momento en los 24 meses consecutivos anteriores)
• El paciente debe hablar inglés [solo para completar el Inventario de Síntomas de MD Anderson (MDASI)]

Criterio de exclusión:

• Cualquier condición médica grave que incluye, entre otros, hipertensión no controlada, diabetes mellitus no controlada, infección no controlada, enfermedad de las arterias coronarias activa/sintomática, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), insuficiencia renal, hemorragia activa o enfermedad psiquiátrica que, en opinión del investigador coloca al paciente en un riesgo inaceptable o impediría que el sujeto firmara el formulario de consentimiento informado
• Hembras embarazadas o en período de lactancia
• Uso de cualquier tratamiento farmacológico estándar/experimental contra el linfoma, incluidos los esteroides (dosis de dexametasona >= 4 mg/día o prednisona >= 20 mg/día), dentro de las 3 semanas posteriores al inicio del estudio o uso de cualquier tratamiento experimental no farmacológico (p. ej., infusiones de leucocitos/células mononucleares de donantes) dentro de los 56 días posteriores al inicio del tratamiento con el fármaco del estudio; Se permite la hidroxiurea hasta 24 horas antes de la primera dosis del fármaco del estudio en pacientes con enfermedad de proliferación rápida.
• Trasplante alogénico previo de células madre (SCT) dentro de las 16 semanas o SCT autólogo dentro de las 8 semanas posteriores al inicio de la terapia (los pacientes que requieren terapia inmunosupresora no son elegibles dentro de los 60 días de la terapia)
• Antecedentes de infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH); pacientes con infección activa por hepatitis B (sin incluir pacientes con vacunación previa contra la hepatitis B o anticuerpos séricos positivos contra la hepatitis B); la infección por hepatitis C está permitida siempre que no haya una enfermedad activa y se elimine mediante consulta GI; La prueba de detección del VIH no es necesaria para este estudio.
• Neuropatía significativa (grados 3-4 o grado 2 con dolor) dentro de los 14 días anteriores a la inscripción
• Síndrome de malabsorción, enfermedad que afecte significativamente la función gastrointestinal, o resección del estómago o del intestino delgado o colitis ulcerosa, enfermedad inflamatoria intestinal sintomática, u obstrucción intestinal parcial o total, o cualquier otra condición gastrointestinal que pueda interferir con la absorción y el metabolismo de ONC201
• Cirugía mayor dentro de las 4 semanas del inicio de la terapia
• El paciente tiene una neoplasia maligna previa o concurrente que, a juicio del investigador, presenta un mayor riesgo para la salud y la supervivencia del paciente que el MCL, dentro de los 6 meses posteriores al momento del consentimiento; se permite la discreción del investigador
• Pacientes con insuficiencia cardíaca de clase III y IV de la New York Heart Association (NYHA), infarto de miocardio en los 6 meses anteriores y anomalías significativas de la conducción, que incluyen, entre otras, bloqueo auriculoventricular (AV) de segundo (2.º) grado tipo II, tercer (3.er ) grado de bloqueo, prolongación del intervalo QT (QT corregido [QTc] > 500 mseg), síndrome del seno enfermo, taquicardia ventricular, bradicardia sintomática (frecuencia cardíaca < 50 latidos por minuto [lpm]), hipotensión, mareo y síncope; se excluirán los pacientes con fibrilación auricular activa; el protocolo excluye a los pacientes que en el último año han tenido un stent y por recomendación de su cardiólogo necesitan continuar con anticoagulantes como el antagonista de la vitamina K equivalente a la warfarina
• Antecedentes de reacciones alérgicas atribuidas a compuestos de composición química o biológica similar a ONC201 o sus excipientes
• Infección aguda que requiere tratamiento (antibióticos sistémicos, antivirales o antifúngicos) dentro de los 14 días anteriores al inicio del estudio
• Alcoholismo activo o uso de drogas recreativas (evaluado mediante anamnesis)