Akt/ERK-hæmmer ONC201 til behandling af patienter med recidiverende eller refraktær non-Hodgkins lymfom

Inklusionskriterier:

• Fase 1 og fase 2: bekræftet diagnose af tidligere behandlet recidiverende og/eller refraktær lymfom; patienter med centralnervesystem (CNS) lymfom er inkluderet
• Patient med leukæmifase (perifert blodpåvirkning), CNS-lymfom [inklusive cerebrospinalvæske (CSF)-only sygdom], ikke-målbar sygdom, gastrointestinal (GI) mantelcellelymfom (MCL) eller knoglemarv (BM) MCL er også kvalificerede ; mave-tarm- eller knoglemarvs- eller miltpatienter er kun tilladt og vil blive analyseret separat
• Alle bivirkninger relateret til tidligere behandlinger (kemoterapi, strålebehandling og/eller kirurgi) skal løses til =< grad 1, undtagen alopeci
• Patienter skal være villige til at modtage transfusioner af blodprodukter
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus på 2 eller mindre
• Serumkreatinin < 2,0 mg/dl
• Serum bilirubin < 1,5 mg/dl
• Blodpladetal > 50.000/mm^3
• Absolut neutrofiltal (ANC) > 1.000/mm^3
• Alaninaminotransferase (ALT) eller aspartataminotransferase (AST) < 2 x øvre normalgrænse eller < 5 x øvre normalgrænse, hvis levermetastaser er til stede
• Villig og i stand til at deltage i alle undersøgelsesrelaterede procedurer og terapi, herunder at sluge kapsler uden besvær
• Kvinder i den fødedygtige alder (FCBP) skal have en negativ serum- eller uringraviditetstest og skal være villige til at bruge acceptable præventionsmetoder under undersøgelsen og i 90 dage efter den sidste dosis af undersøgelsesbehandlingen; acceptable metoder til prævention omfatter kondomer med præventionsskum, p-piller, implanterbar eller injicerbar prævention, præventionsplaster, intrauterin enhed (IUD) eller mellemgulv med sæddræbende gel; mandlige patienter skal bruge en effektiv barrieremetode til prævention (dvs. kondomer med præventionsskum eller diafragma med sæddræbende gel) under undersøgelsen og i 90 dage efter den sidste dosis af undersøgelsesbehandlingen, hvis de er seksuelt aktive med en kvinde i den fødedygtige alder; prævention skal være på plads mindst 2 uger før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling; en kvinde i den fødedygtige alder er en seksuelt moden kvinde, som: 1) ikke har gennemgået en hysterektomi eller bilateral ooforektomi; eller 2) ikke har været naturligt postmenopausal i mindst 24 på hinanden følgende måneder (dvs. har haft menstruation på noget tidspunkt i de foregående 24 på hinanden følgende måneder)
• Patienten skal være engelsktalende [kun fuldførelse af MD Anderson Symptom Inventory (MDASI)]

Ekskluderingskriterier:

• Enhver alvorlig medicinsk tilstand, herunder, men ikke begrænset til, ukontrolleret hypertension, ukontrolleret diabetes mellitus, ukontrolleret infektion, aktiv/symptomatisk koronararteriesygdom, kronisk obstruktiv lungesygdom (KOL), nyresvigt, aktiv blødning eller psykiatrisk sygdom, som efter efterforskernes mening placerer patienten i en uacceptabel risiko eller ville forhindre forsøgspersonen i at underskrive den informerede samtykkeerklæring
• Gravide eller ammende kvinder
• Brug af enhver standard/eksperimentel anti-lymfom lægemiddelbehandling, inklusive steroider (dexamethasondosis >= 4 mg/dag eller prednison >= 20 mg/dag), inden for 3 uger efter påbegyndelse af undersøgelsen eller brug af enhver eksperimentel ikke-lægemiddelbehandling (f.eks. donorleukocyt/mononukleære celle-infusioner) inden for 56 dage efter påbegyndelse af undersøgelseslægemiddelbehandlingen; hydroxyurinstof er tilladt op til 24 timer før den første dosis af forsøgslægemidlet til patienter med hurtigt prolifererende sygdom
• Forudgående allogen stamcelletransplantation (SCT) inden for 16 uger eller autolog SCT inden for 8 uger efter påbegyndelse af behandlingen (patienter, der kræver immunsuppressiv behandling, er ikke kvalificerede inden for 60 dage efter behandlingen)
• Anamnese med human immundefekt virus (HIV) infektion; patienter med aktiv hepatitis B-infektion (ikke inklusive patienter med tidligere hepatitis B-vaccination eller positivt hepatitis B-antistof i serum); hepatitis C-infektion er tilladt, så længe der ikke er nogen aktiv sygdom og er ryddet af GI-konsultation; HIV-screening er ikke påkrævet til denne undersøgelse
• Betydelig neuropati (grad 3-4 eller grad 2 med smerter) inden for 14 dage før tilmelding
• Malabsorptionssyndrom, sygdom, der signifikant påvirker mave-tarmfunktionen, eller resektion af mave eller tyndtarm eller colitis ulcerosa, symptomatisk inflammatorisk tarmsygdom, eller delvis eller fuldstændig tarmobstruktion eller enhver anden mave-tarmtilstand, der kan interferere med absorptionen og metabolismen af ​​ONC201
• Større operation inden for 4 uger efter påbegyndelse af behandlingen
• Patienten har en tidligere eller samtidig malignitet, der efter investigatorens mening udgør en større risiko for patientens helbred og overlevelse end for MCL inden for de efterfølgende 6 måneder på tidspunktet for samtykket; efterforskerens skøn er tilladt
• Patienter med New York Heart Association (NYHA) klasse III og IV hjertesvigt, myokardieinfarkt i de foregående 6 måneder og signifikante ledningsabnormiteter, inklusive men ikke begrænset til anden (2.) grads atrioventrikulær (AV) blok type II, tredje (3. ) gradsblokering, QT-forlængelse (korrigeret QT [QTc] > 500 msek), sick sinus syndrome, ventrikulær takykardi, symptomatisk bradykardi (puls < 50 slag i minuttet [bpm]), hypotension, ørhed og synkope; patienter med aktiv atrieflimren vil blive udelukket; protokollen udelukker patienter, der inden for det seneste år har haft en stent, og som efter anbefaling fra deres kardiolog er nødt til at blive på antikoagulantia såsom warfarin-ækvivalent vitamin K-antagonist
• Anamnese med allergiske reaktioner tilskrevet forbindelser med lignende kemisk eller biologisk sammensætning som ONC201 eller dets hjælpestoffer
• Akut infektion, der kræver behandling (systemiske antibiotika, antivirale eller svampedræbende midler) inden for 14 dage før påbegyndelse af undersøgelsen
• Aktiv alkoholisme eller brug af rekreativt stof (vurderet ved historieoptagelse)