Um estudo de fase II para avaliar a segurança e eficácia de ALX-0061 em indivíduos com lúpus eritematoso sistêmico

Dois s.c. injeções com placebo a cada 2 semanas (q2w).

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O placebo foi fornecido como um líquido estéril para injeções s.c. injeção em um volume de 0,5 mL e 1,0 mL em seringas pré-cheias de uso único. Para manter o cego, os indivíduos designados aleatoriamente para o grupo placebo receberam 2 s.c. injeções q2w:

Seringa A com placebo (1 mL) a cada 2 semanas, começando no Dia 1, até e incluindo a Semana 46.

Seringa B com placebo (0,5 mL) a cada 2 semanas, começando no Dia 1, até e incluindo a Semana 46.

ALX-0061 75 mg a cada 4 semanas (q4w).

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Vobarilizumab (ALX-0061) e placebo foram fornecidos como um líquido estéril para s.c. injeção em um volume de 0,5 mL e 1,0 mL em seringas pré-cheias de uso único. Para manter o cego, os indivíduos aleatoriamente designados para ALX-0061 75 mg q4w receberam 2 s.c. injeções q2w:

Seringa A com placebo (1 mL) a cada 2 semanas, começando no Dia 1, até e incluindo a Semana 46.

Seringa B com ALX-0061 (0,5 mL) a cada 4 semanas no Dia 1, Semanas 4, 8, 12, 16, 20, 24, 28, 32, 36, 40 e 44, e seringa B com placebo (0,5 mL) a cada 4 semanas Semanas 2, 6, 10, 14, 18, 22, 26, 30, 34, 38, 42 e 46.

ALX-0061 150 mg a cada 4 semanas (q4w).

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Vobarilizumab (ALX-0061) e placebo foram fornecidos como um líquido estéril para s.c. injeção em um volume de 0,5 mL e 1,0 mL em seringas pré-cheias de uso único. Para manter o cego, os indivíduos designados aleatoriamente para ALX-0061 150 mg q4w receberam 2 s.c. injeções q2w:

Seringa A com ALX-0061 (1 mL) a cada 4 semanas no Dia 1, Semanas 4, 8, 12, 16, 20, 24, 28, 32, 36, 40 e 44, e seringa A com placebo (1 mL) a cada 4 semanas Semanas 2, 6, 10, 14, 18, 22, 26, 30, 34, 38, 42 e 46.

Seringa B com placebo (0,5 mL) a cada 2 semanas, começando no Dia 1, até e incluindo a Semana 46.

ALX-0061 150 mg a cada 2 semanas (q2w).

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Vobarilizumab (ALX-0061) e placebo foram fornecidos como um líquido estéril para s.c. injeção em um volume de 0,5 mL e 1,0 mL em seringas pré-cheias de uso único. Para manter o cego, os indivíduos designados aleatoriamente para ALX-0061 150 mg q2w receberam 2 s.c. injeções q2w:

Seringa A com ALX-0061 (1 mL) a cada 2 semanas, começando no Dia 1, até e incluindo a Semana 46.

Seringa B com placebo (0,5 mL) a cada 2 semanas, começando no Dia 1, até e incluindo a Semana 46.

ALX-0061 225 mg a cada 2 semanas (q2w).

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Vobarilizumab (ALX-0061) foi fornecido como um líquido estéril para s.c. injeção em um volume de 0,5 mL e 1,0 mL em seringas pré-cheias de uso único. Para manter o cego, os indivíduos designados aleatoriamente para ALX-0061 225 mg q2w receberam 2 s.c. injeções q2w:

Seringa A com ALX-0061 (1 mL) a cada 2 semanas, começando no Dia 1, até e incluindo a Semana 46.

Seringa B com ALX-0061 (0,5 mL) a cada 2 semanas, começando no Dia 1, até e incluindo a Semana 46.

O endpoint primário foi avaliado determinando se havia uma relação dose-resposta entre a taxa de resposta mBICLA na semana 24 e a dose administrada, usando a metodologia Multiple Comparison Procedure - Modeling (MCP-Mod). A existência de vários modelos paramétricos candidatos foi assumida e técnicas de comparação múltipla foram usadas para escolher o(s) modelo(s) com maior probabilidade de representar a verdadeira curva subjacente de dose-resposta. O modelo selecionado poderia ainda ser usado para orientar a escolha de doses adequadas.

Os respondedores mBICLA foram definidos como indivíduos que atenderam a todos os seguintes critérios:

1. Melhoria normal do BILAG-2004: todos os escores A na linha de base melhoraram para B, C ou D, e todos os escores B melhoraram para C ou D.
2. Sem piora na atividade da doença: sem novos escores BILAG-2004 A e ≤ 1 novo aumento para B.
3. Sem piora da pontuação total mSLEDAI-2K desde a linha de base.
4. Nenhuma deterioração significativa (< 10% de piora da linha de base) na PGA.
5. Nenhuma falha de tratamento (incluindo o prematuro

O índice composto mSRI-4 permite a quantificação da diminuição e aumento da atividade da doença em um amplo espectro de manifestações, oferecendo assim uma avaliação abrangente do estado da doença do LES. mSRI combina as vantagens de 3 ferramentas de medição validadas. Os critérios mSRI-4 para resposta são:

1. índice modificado de atividade da doença do SLE 2000 (mSLEDAI-2K): ≥ 4 pontos de redução (abrange a melhora global da doença),
2. British Isles Lupus Assessment Group 2004 (BILAG-2004): nenhuma nova pontuação de domínio A e não mais do que 1 novo aumento para B (abrange a melhora da doença órgão-específica),
3. Avaliação Global do Médico (PGA) (é usada como rede de validade e segurança para itens que não foram abordados pelos outros dois índices): < 10% de aumento desde a linha de base (sem piora) Quando todos os 3 critérios são atendidos, o sujeito é um mSRI- 4 respondentes naquele ponto de tempo.

Indivíduos que falharam o tratamento ou descontinuaram o tratamento foram considerados não respondedores após falha/descontinuação do tratamento.

Os critérios mSRI-5 para resposta são:

1. mSLEDAI-2K: redução de ≥ 5 pontos
2. BILAG-2004: nenhuma nova pontuação do domínio A e não mais do que 1 novo aumento na pontuação do domínio B
3. PGA: sem agravamento (< 10% de aumento desde a linha de base) Apenas os indivíduos com linha de base mSLEDAI-2K ≥ 5 foram considerados para a derivação desse parâmetro.

Indivíduos que falharam o tratamento ou descontinuaram o tratamento foram considerados não respondedores após falha/descontinuação do tratamento.

Os critérios mSRI-6 para resposta são:

1. mSLEDAI-2K: redução de ≥ 6 pontos
2. BILAG-2004: nenhuma nova pontuação do domínio A e não mais do que 1 novo aumento na pontuação do domínio B
3. PGA: sem agravamento (aumento < 10% desde a linha de base) Apenas indivíduos com mSLEDAI-2K ≥ 6 na linha de base foram considerados para a derivação desse parâmetro.

Indivíduos que falharam no tratamento ou descontinuaram o tratamento foram considerados não respondedores após falha/descontinuação do tratamento

Os critérios mSRI-7 para resposta são:

1. mSLEDAI-2K: redução de ≥ 7 pontos
2. BILAG-2004: nenhuma nova pontuação do domínio A e não mais do que 1 novo aumento na pontuação do domínio B
3. PGA: sem agravamento (< 10% de aumento desde a linha de base) Apenas os indivíduos com mSLEDAI-2K ≥ 7 na linha de base foram considerados para a derivação desse parâmetro.

Indivíduos que falharam o tratamento ou descontinuaram o tratamento foram considerados não respondedores após falha/descontinuação do tratamento.

Os critérios mSRI-8 para resposta são:

1. mSLEDAI-2K: redução de ≥ 8 pontos
2. BILAG-2004: nenhuma nova pontuação do domínio A e não mais do que 1 novo aumento na pontuação do domínio B
3. PGA: sem agravamento (aumento < 10% desde a linha de base) Apenas os indivíduos com mSLEDAI-2K ≥ 8 na linha de base foram considerados para a derivação desse parâmetro.

Indivíduos que falharam o tratamento ou descontinuaram o tratamento foram considerados não respondedores após falha/descontinuação do tratamento.

Melhora normal: todos os escores A na linha de base melhoraram para B/C/D, e todos os escores B melhoraram para C ou D.

Apenas indivíduos com BILAG-2004 não omissos que tiveram pelo menos uma pontuação A ou B na linha de base foram avaliados para este endpoint

O British Isles Lupus Assessment Group 2004 (BILAG-2004) é um índice clínico composto abrangente que foi desenvolvido com base no princípio da intenção do médico de tratar usando uma abordagem de consenso nominal. No índice, os nove sistemas (não órgãos) considerados são: constitucional, mucocutâneo, neuropsiquiátrico, musculoesquelético, cardiorrespiratório, gastrointestinal, renal, oftálmico e hematológico. A atividade da doença em cada um dos nove sistemas é categorizada em cinco níveis: graus A (= atividade grave da doença que requer altas doses orais de corticosteroides sistêmicos, i.v. corticosteróides de pulso, etc.) para E (= sistema nunca envolvido).

A pontuação total do BILAG é derivada atribuindo o seguinte valor a cada grau e somando as feridas em todos os sistemas de órgãos:

A = 12, B = 8, C = 1, D/E = 0. A pontuação total varia de 0 a 108, com 108 representando alta atividade da doença em todos os 9 sistemas, exigindo altas doses de corticosteróides, iniciando/aumentando drogas imunossupressoras, etc.

Uma melhoria é definida como uma pontuação A na linha de base melhorada para B/C/D, ou uma pontuação B melhorada para C ou D.

Apenas indivíduos com BILAG-2004 não omissos que tiveram pelo menos uma pontuação A ou B na linha de base foram avaliados para este endpoint

Uma melhoria é definida como uma pontuação A na linha de base melhorada para B/C/D, ou uma pontuação B melhorada para C ou D.

Apenas indivíduos com BILAG-2004 não omissos que tiveram pelo menos uma pontuação A ou B na linha de base foram avaliados para este endpoint

O médico faz uma marca entre 0 ("sem doença") e 100 mm ("doença grave") na escala visual analógica (VAS) para indicar a atividade da doença (independente da autoavaliação do sujeito).

As alterações médias desde a linha de base foram derivadas de um modelo de análise de covariância (ANCOVA) com tratamento como fator e escore PGA de linha de base e região geográfica como covariáveis.

Uma mudança negativa da linha de base reflete uma melhoria.

O sujeito faz uma marca entre 0 ("muito bom") e 100 mm ("muito ruim") na EVA para indicar como o sujeito está, considerando todas as formas como o LES o afeta.

As alterações médias a partir da linha de base foram derivadas de um modelo de análise de covariância (ANCOVA) com tratamento como fator e avaliação global do paciente da linha de base e região geográfica como covariáveis.

Uma mudança negativa da linha de base reflete uma melhoria.

O Short Form (36) Health Survey (SF-36) consiste em 36 itens que podem ser resumidos em 8 domínios: funcionamento físico, limitações de papel devido a problemas de saúde física (papel-físico), dor corporal, saúde geral, vitalidade, funcionamento, limitações de papel devido a problemas emocionais (papel-emocional) e saúde mental. Duas medidas de resumo, o resumo do componente físico e o resumo do componente mental, podem ser derivadas com base nessas pontuações de domínio. Cada pontuação é diretamente transformada em uma pontuação de 0 a 100, na suposição de que cada pergunta tem o mesmo peso. Quanto menor a pontuação, maior a incapacidade. Quanto maior a pontuação, menor a incapacidade.

As mudanças médias da linha de base foram derivadas de um modelo de análise de covariância (ANCOVA) com tratamento como fator e pontuação SF-36 da linha de base e região geográfica como covariáveis. Uma mudança positiva denota uma melhoria.

O Short Form (36) Health Survey (SF-36) consiste em 36 itens que podem ser resumidos em 8 domínios: funcionamento físico, limitações de papel devido a problemas de saúde física (papel-físico), dor corporal, saúde geral, vitalidade, funcionamento, limitações de papel devido a problemas emocionais (papel-emocional) e saúde mental. Duas medidas de resumo, o resumo do componente físico e o resumo do componente mental, podem ser derivadas com base nessas pontuações de domínio. Cada pontuação é diretamente transformada em uma pontuação de 0 a 100, na suposição de que cada pergunta tem o mesmo peso. Quanto menor a pontuação, maior a incapacidade. Quanto maior a pontuação, menor a incapacidade.

As mudanças médias da linha de base foram derivadas de um modelo de análise de covariância (ANCOVA) com tratamento como fator e pontuação SF-36 da linha de base e região geográfica como covariáveis. Uma mudança positiva denota uma melhoria.

A atividade CLASI é pontuada com base no eritema, descamação/hiperqueratose, envolvimento da membrana mucosa, perda aguda de cabelo e alopecia não cicatricial. A avaliação do eritema e escamas/hiperceratose é baseada em uma tabela: as linhas representam as áreas anatômicas e as colunas representam os principais sintomas clínicos. A extensão do envolvimento de cada um dos sintomas cutâneos é documentada para cada área anatômica (eritema: 0=ausente, 1=rosa, 2=vermelho, 3=vermelho escuro; escala: 0=ausente, 1=escama, 2=verrucoso/ hipertrófico). Envolvimento das membranas mucosas e perda aguda de cabelo são pontuados com base na presença (=1) ou ausência (=0).

A alopecia não cicatricial é pontuada como 0=ausente, 1=difusa/não inflamatória, 2=focal ou irregular em 1 quadrante, 3=focal ou irregular em >1 quadrante. A pontuação total varia de 0 a 70, com pontuações mais altas indicando doença de pele mais grave.

As alterações médias da linha de base foram derivadas de um modelo ANCOVA com tratamento como fator e CLASI Activity Score de linha de base e região geográfica como covariáveis. Mudança negativa = melhoria

CLASI Dano é pontuado com base na despigmentação e cicatrização. A avaliação da despigmentação e da cicatrização é baseada em uma tabela: as linhas representam as áreas anatômicas e as colunas representam os principais sintomas clínicos. A extensão do envolvimento de cada um dos sintomas cutâneos é documentada para cada área anatômica (despigmentação: 0=ausente, 1=presente; cicatrização: 0=ausente, 1=cicatrização, 2=cicatrização severamente atrófica ou paniculite). Os indivíduos também são questionados se a despigmentação devido a lesões de LES geralmente permanece visível por > 12 meses, o que é considerado permanente e resulta na duplicação da pontuação de despigmentação. A alopecia cicatricial é pontuada da seguinte forma: 0=ausente, 3=1 quadrante, 4=2 quadrantes, 5=3 quadrantes, 6=afeta todo o crânio. A pontuação total varia de 0 a 56, com pontuações mais altas indicando pele mais danificada.

As alterações médias da linha de base foram derivadas de um modelo ANCOVA com tratamento como fator e pontuação de dano CLASI de linha de base e região geográfica como covariáveis. Mudança negativa = melhoria.