Een Fase II-studie om de veiligheid en werkzaamheid van ALX-0061 te evalueren bij proefpersonen met systemische lupus erythematosus

Twee sc injecties met placebo om de 2 weken (q2w).

***

Placebo werd geleverd als een steriele vloeistof voor s.c. injectie met een volume van 0,5 ml en 1,0 ml in voorgevulde spuiten voor eenmalig gebruik. Om blind te blijven, ontvingen proefpersonen die willekeurig waren toegewezen aan de placebogroep 2 s.c. injecties q2w:

Spuit A met placebo (1 ml) q2w vanaf dag 1 tot en met week 46.

Spuit B met placebo (0,5 ml) q2w vanaf dag 1 tot en met week 46.

ALX-0061 75 mg elke 4 weken (q4w).

***

Vobarilizumab (ALX-0061) en placebo werden geleverd als een steriele vloeistof voor s.c. injectie met een volume van 0,5 ml en 1,0 ml in voorgevulde spuiten voor eenmalig gebruik. Om blind te blijven, kregen proefpersonen willekeurig toegewezen aan ALX-0061 75 mg q4w 2 s.c. injecties q2w:

Spuit A met placebo (1 ml) q2w vanaf dag 1 tot en met week 46.

Spuit B met ALX-0061 (0,5 ml) q4w op dag 1, week 4, 8, 12, 16, 20, 24, 28, 32, 36, 40 en 44, en spuit B met placebo (0,5 ml) q4w op Week 2, 6, 10, 14, 18, 22, 26, 30, 34, 38, 42 en 46.

ALX-0061 150 mg elke 4 weken (q4w).

***

Vobarilizumab (ALX-0061) en placebo werden geleverd als een steriele vloeistof voor s.c. injectie met een volume van 0,5 ml en 1,0 ml in voorgevulde spuiten voor eenmalig gebruik. Om blind te blijven, kregen proefpersonen willekeurig toegewezen aan ALX-0061 150 mg q4w 2 s.c. injecties q2w:

Spuit A met ALX-0061 (1 ml) q4w op dag 1, week 4, 8, 12, 16, 20, 24, 28, 32, 36, 40 en 44, en spuit A met placebo (1 ml) q4w op Week 2, 6, 10, 14, 18, 22, 26, 30, 34, 38, 42 en 46.

Spuit B met placebo (0,5 ml) q2w vanaf dag 1 tot en met week 46.

ALX-0061 150 mg elke 2 weken (q2w).

***

Vobarilizumab (ALX-0061) en placebo werden geleverd als een steriele vloeistof voor s.c. injectie met een volume van 0,5 ml en 1,0 ml in voorgevulde spuiten voor eenmalig gebruik. Om blind te blijven, kregen proefpersonen willekeurig toegewezen aan ALX-0061 150 mg q2w 2 s.c. injecties q2w:

Spuit A met ALX-0061 (1 ml) q2w vanaf dag 1 tot en met week 46.

Spuit B met placebo (0,5 ml) q2w vanaf dag 1 tot en met week 46.

ALX-0061 225 mg elke 2 weken (q2w).

***

Vobarilizumab (ALX-0061) werd geleverd als een steriele vloeistof voor s.c. injectie met een volume van 0,5 ml en 1,0 ml in voorgevulde spuiten voor eenmalig gebruik. Om blind te blijven, kregen proefpersonen willekeurig toegewezen aan ALX-0061 225 mg q2w 2 s.c. injecties q2w:

Spuit A met ALX-0061 (1 ml) q2w vanaf dag 1 tot en met week 46.

Spuit B met ALX-0061 (0,5 ml) q2w vanaf dag 1 tot en met week 46.

Het primaire eindpunt werd geëvalueerd door te bepalen of er een dosis-responsrelatie was tussen het mBICLA-responspercentage in week 24 en de toegediende dosis, met behulp van de Multiple Comparison Procedure - Modeling (MCP-Mod)-methodologie. Er werd aangenomen dat er verschillende kandidaat-parametrische modellen bestonden en er werden meerdere vergelijkingstechnieken gebruikt om het (de) model(len) te kiezen die het meest waarschijnlijk de werkelijke onderliggende dosis-responscurve vertegenwoordigen. Het geselecteerde model zou verder kunnen worden gebruikt als leidraad voor de keuze van adequate doses.

mBICLA-responders werden gedefinieerd als proefpersonen die voldeden aan alle volgende criteria:

1. BILAG-2004 normale verbetering: alle A-scores bij baseline verbeterden naar B, C of D, en alle B-scores verbeterden naar C of D.
2. Geen verslechtering van de ziekteactiviteit: geen nieuwe BILAG-2004 A-scores en ≤ 1 nieuwe stijging naar B.
3. Geen verslechtering van de totale mSLEDAI-2K-score ten opzichte van Baseline.
4. Geen significante verslechtering (< 10% verslechtering ten opzichte van baseline) in PGA.
5. Geen falen van de behandeling (inclusief de prematuur

De samengestelde index mSRI-4 maakt kwantificering van afname en toename van ziekteactiviteit in een breed spectrum van manifestaties mogelijk, waardoor een uitgebreide beoordeling van de ziektestatus van SLE wordt geboden. mSRI combineert de voordelen van 3 gevalideerde meetinstrumenten. De mSRI-4-criteria voor respons zijn:

1. gemodificeerde SLE disease activity index 2000 (mSLEDAI-2K): ≥ 4 punten reductie (omvat wereldwijde ziekteverbetering),
2. British Isles Lupus Assessment Group 2004 (BILAG-2004): geen nieuwe A-domeinscore en niet meer dan 1 nieuwe verhoging naar B (heeft betrekking op orgaanspecifieke ziekteverbetering),
3. Physician's Global Assessment (PGA) (wordt gebruikt als validiteit en vangnet voor items die niet werden aangepakt door de andere twee indices): < 10% toename vanaf baseline (geen verslechtering) Wanneer aan alle 3 de criteria is voldaan, is het onderwerp een mSRI- 4 reageerders op dat tijdstip.

Proefpersonen bij wie de behandeling faalde of die stopten met de behandeling, werden beschouwd als non-responder na falen/stopzetten van de behandeling.

De mSRI-5-criteria voor respons zijn:

1. mSLEDAI-2K: ≥ 5 punten reductie
2. BILAG-2004: geen nieuwe A-domeinscore en niet meer dan 1 nieuwe verhoging naar B-domeinscore
3. PGA: geen verslechtering (< 10% toename ten opzichte van baseline) Alleen proefpersonen met baseline mSLEDAI-2K ≥ 5 kwamen in aanmerking voor de afleiding van dat eindpunt.

Proefpersonen bij wie de behandeling faalde of die stopten met de behandeling, werden beschouwd als non-responder na falen/stopzetten van de behandeling.

De mSRI-6-criteria voor respons zijn:

1. mSLEDAI-2K: ≥ 6 punten reductie
2. BILAG-2004: geen nieuwe A-domeinscore en niet meer dan 1 nieuwe verhoging naar B-domeinscore
3. PGA: geen verslechtering (< 10% toename ten opzichte van baseline) Alleen proefpersonen met baseline mSLEDAI-2K ≥ 6 kwamen in aanmerking voor de afleiding van dat eindpunt.

Proefpersonen bij wie de behandeling faalde of die stopten met de behandeling, werden beschouwd als non-responder na falen/stopzetten van de behandeling

De mSRI-7-criteria voor respons zijn:

1. mSLEDAI-2K: ≥ 7 punten reductie
2. BILAG-2004: geen nieuwe A-domeinscore en niet meer dan 1 nieuwe verhoging naar B-domeinscore
3. PGA: geen verslechtering (< 10% toename ten opzichte van baseline) Alleen proefpersonen met baseline mSLEDAI-2K ≥ 7 kwamen in aanmerking voor de afleiding van dat eindpunt.

Proefpersonen bij wie de behandeling faalde of die stopten met de behandeling, werden beschouwd als non-responder na falen/stopzetten van de behandeling.

De mSRI-8-criteria voor respons zijn:

1. mSLEDAI-2K: ≥ 8 punten reductie
2. BILAG-2004: geen nieuwe A-domeinscore en niet meer dan 1 nieuwe verhoging naar B-domeinscore
3. PGA: geen verslechtering (< 10% toename ten opzichte van baseline) Alleen proefpersonen met baseline mSLEDAI-2K ≥ 8 kwamen in aanmerking voor de afleiding van dat eindpunt.

Proefpersonen bij wie de behandeling faalde of die stopten met de behandeling, werden beschouwd als non-responder na falen/stopzetten van de behandeling.

Normale verbetering: alle A-scores bij baseline verbeterden naar B/C/D en alle B-scores verbeterden naar C of D.

Alleen proefpersonen met niet-ontbrekende BILAG-2004 die ten minste één A- of B-score hadden bij baseline werden beoordeeld voor dit eindpunt

De British Isles Lupus Assessment Group 2004 (BILAG-2004) is een uitgebreide samengestelde klinische index die is ontwikkeld op basis van het principe van de intentie van een arts om te behandelen met behulp van een nominale consensusbenadering. In de index zijn de negen systemen (geen organen) die worden overwogen: constitutioneel, mucocutaan, neuropsychiatrisch, musculoskeletaal, cardiorespiratoir, gastro-intestinaal, renaal, oogheelkundig en hematologisch. Ziekteactiviteit in elk van de negen systemen is onderverdeeld in vijf niveaus: graad A (= ernstige ziekteactiviteit die systemische hoge dosis orale corticosteroïden vereist, i.v. pulscorticosteroïden, enz.) tot E (= systeem nooit betrokken).

De BILAG-totaalscore wordt verkregen door de volgende waarde toe te kennen aan elke graad en de zweren over alle orgaansystemen op te tellen:

A = 12, B = 8, C = 1, D/E = 0. De totale score varieert van 0-108, waarbij 108 een hoge ziekteactiviteit vertegenwoordigt in alle 9 systemen die hoge doses corticosteroïden vereisen, beginnende/verhogende immunosuppressiva, enz.

Een verbetering wordt gedefinieerd als een A-score bij baseline verbeterd naar B/C/D, of een B-score verbeterd naar C of D.

Alleen proefpersonen met niet-ontbrekende BILAG-2004 die ten minste één A- of B-score hadden bij baseline werden beoordeeld voor dit eindpunt

Een verbetering wordt gedefinieerd als een A-score bij baseline verbeterd naar B/C/D, of een B-score verbeterd naar C of D.

Alleen proefpersonen met niet-ontbrekende BILAG-2004 die ten minste één A- of B-score hadden bij baseline werden beoordeeld voor dit eindpunt

De arts maakt een markering tussen 0 ("geen ziekte") en 100 mm ("ernstige ziekte") op de visuele analoge schaal (VAS) om de ziekteactiviteit aan te geven (onafhankelijk van de zelfbeoordeling van de proefpersoon).

Gemiddelde veranderingen ten opzichte van baseline werden afgeleid uit een analyse van covariantie (ANCOVA)-model met behandeling als factor en baseline PGA-score en geografische regio als covariaten.

Een negatieve verandering ten opzichte van de uitgangswaarde weerspiegelt een verbetering.

De proefpersoon maakt een markering tussen 0 ("zeer goed") en 100 mm ("zeer slecht") op de VAS om aan te geven hoe het met de proefpersoon gaat, rekening houdend met alle manieren waarop SLE hem/haar beïnvloedt.

Gemiddelde veranderingen ten opzichte van baseline werden afgeleid uit een analyse van covariantie (ANCOVA)-model met behandeling als factor en baseline Patient's Global Assessment en geografische regio als covariabelen.

Een negatieve verandering ten opzichte van de uitgangswaarde weerspiegelt een verbetering.

De Short Form (36) Gezondheidsenquête (SF-36) bestaat uit 36 ​​items die kunnen worden samengevat in 8 domeinen: fysiek functioneren, rolbeperkingen als gevolg van fysieke gezondheidsproblemen (rol-fysiek), lichamelijke pijn, algemene gezondheid, vitaliteit, sociale functioneren, rolbeperkingen als gevolg van emotionele problemen (rolemotioneel) en geestelijke gezondheid. Op basis van deze domeinscores kunnen twee samenvattende maten worden afgeleid, de samenvatting van de fysieke component en de samenvatting van de mentale component. Elke score wordt direct omgezet in een 0-100 score, ervan uitgaande dat elke vraag even zwaar weegt. Hoe lager de score, hoe meer handicaps. Hoe hoger de score, hoe minder handicap.

Gemiddelde veranderingen ten opzichte van baseline werden afgeleid uit een analyse van covariantie (ANCOVA)-model met behandeling als factor en baseline SF-36-score en geografische regio als covariaten. Een positieve verandering duidt op een verbetering.

De Short Form (36) Gezondheidsenquête (SF-36) bestaat uit 36 ​​items die kunnen worden samengevat in 8 domeinen: fysiek functioneren, rolbeperkingen als gevolg van fysieke gezondheidsproblemen (rol-fysiek), lichamelijke pijn, algemene gezondheid, vitaliteit, sociale functioneren, rolbeperkingen als gevolg van emotionele problemen (rolemotioneel) en geestelijke gezondheid. Op basis van deze domeinscores kunnen twee samenvattende maten worden afgeleid, de samenvatting van de fysieke component en de samenvatting van de mentale component. Elke score wordt direct omgezet in een 0-100 score, ervan uitgaande dat elke vraag even zwaar weegt. Hoe lager de score, hoe meer handicaps. Hoe hoger de score, hoe minder handicap.

Gemiddelde veranderingen ten opzichte van baseline werden afgeleid uit een analyse van covariantie (ANCOVA)-model met behandeling als factor en baseline SF-36-score en geografische regio als covariaten. Een positieve verandering duidt op een verbetering.

CLASI-activiteit wordt gescoord op basis van erytheem, schilfering/hyperkeratose, betrokkenheid van de slijmvliezen, acuut haarverlies en niet-littekens veroorzakende alopecia. Evaluatie van erytheem en schaal/hyperkeratose is gebaseerd op een tabel: rijen vertegenwoordigen anatomische gebieden en kolommen vertegenwoordigen de belangrijkste klinische symptomen. De mate van betrokkenheid van elk van de huidsymptomen wordt gedocumenteerd voor elk anatomisch gebied (erytheem: 0=afwezig, 1=roze, 2=rood, 3=donkerrood; schaal: 0=afwezig, 1=schubben, 2=wrattig/ hypertrofisch). Betrokkenheid van de slijmvliezen en acuut haarverlies worden gescoord op basis van de aanwezigheid (=1) of afwezigheid (=0).

Alopecia zonder littekens wordt gescoord als 0=afwezig, 1=diffuus/niet-inflammatoir, 2=focaal of fragmentarisch in 1 kwadrant, 3=focaal of fragmentarisch in >1 kwadrant. De totale score varieert van 0-70, waarbij hogere scores duiden op een ernstigere huidaandoening.

Gemiddelde veranderingen ten opzichte van baseline werden afgeleid van een ANCOVA-model met behandeling als factor en baseline CLASI-activiteitsscore en geografische regio als covariaten. Negatieve verandering = verbetering

CLASI Damage wordt gescoord op basis van dyspigmentatie en littekens. Evaluatie van dyspigmentatie en littekens is gebaseerd op een tabel: rijen vertegenwoordigen anatomische gebieden en kolommen vertegenwoordigen de belangrijkste klinische symptomen. De mate van betrokkenheid van elk van de huidsymptomen wordt gedocumenteerd voor elk anatomisch gebied (dyspigmentatie: 0=afwezig, 1=aanwezig; littekenvorming: 0=afwezig, 1=littekenvorming, 2=ernstig atrofische littekenvorming of panniculitis). Proefpersonen wordt ook gevraagd of dyspigmentatie als gevolg van SLE-laesies gewoonlijk langer dan 12 maanden zichtbaar blijft, wat als permanent wordt beschouwd en resulteert in een verdubbeling van de dyspigmentatiescore. Littekenalopecia wordt als volgt gescoord: 0=afwezig, 3=1 kwadrant, 4=2 kwadranten, 5=3 kwadranten, 6=heeft invloed op de hele schedel. De totale score varieert van 0-56, waarbij hogere scores wijzen op meer beschadigde huid.

Gemiddelde veranderingen ten opzichte van baseline werden afgeleid van een ANCOVA-model met behandeling als factor en baseline CLASI Damage Score en geografische regio als covariaten. Negatieve verandering = verbetering.