Un estudio de fase II para evaluar la seguridad y eficacia de ALX-0061 en sujetos con lupus eritematoso sistémico

dos sc inyecciones con placebo cada 2 semanas (q2w).

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El placebo se suministró como un líquido estéril para s.c. inyección a un volumen de 0,5 ml y 1,0 ml en jeringas precargadas de un solo uso. Para mantener el ciego, los sujetos asignados al azar al grupo de placebo recibieron 2 s.c. inyecciones q2w:

Jeringa A con placebo (1 ml) cada 2 semanas a partir del día 1 hasta la semana 46 inclusive.

Jeringa B con placebo (0,5 ml) cada 2 semanas desde el día 1 hasta la semana 46 inclusive.

ALX-0061 75 mg cada 4 semanas (q4w).

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Vobarilizumab (ALX-0061) y placebo se suministraron como un líquido estéril para la administración s.c. inyección a un volumen de 0,5 ml y 1,0 ml en jeringas precargadas de un solo uso. Para mantener el ciego, los sujetos asignados al azar a ALX-0061 75 mg q4w recibieron 2 s.c. inyecciones q2w:

Jeringa A con placebo (1 ml) cada 2 semanas a partir del día 1 hasta la semana 46 inclusive.

Jeringa B con ALX-0061 (0,5 mL) q4w en el Día 1, Semanas 4, 8, 12, 16, 20, 24, 28, 32, 36, 40 y 44, y jeringa B con placebo (0,5 mL) q4w en Semanas 2, 6, 10, 14, 18, 22, 26, 30, 34, 38, 42 y 46.

ALX-0061 150 mg cada 4 semanas (q4w).

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Vobarilizumab (ALX-0061) y placebo se suministraron como un líquido estéril para la administración s.c. inyección a un volumen de 0,5 ml y 1,0 ml en jeringas precargadas de un solo uso. Para mantener el ciego, los sujetos asignados al azar a ALX-0061 150 mg q4w recibieron 2 s.c. inyecciones q2w:

Jeringa A con ALX-0061 (1 mL) q4w en el Día 1, Semanas 4, 8, 12, 16, 20, 24, 28, 32, 36, 40 y 44, y jeringa A con placebo (1 mL) q4w en Semanas 2, 6, 10, 14, 18, 22, 26, 30, 34, 38, 42 y 46.

Jeringa B con placebo (0,5 ml) cada 2 semanas desde el día 1 hasta la semana 46 inclusive.

ALX-0061 150 mg cada 2 semanas (q2w).

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Vobarilizumab (ALX-0061) y placebo se suministraron como un líquido estéril para la administración s.c. inyección a un volumen de 0,5 ml y 1,0 ml en jeringas precargadas de un solo uso. Para mantener el ciego, los sujetos asignados al azar a ALX-0061 150 mg q2w recibieron 2 s.c. inyecciones q2w:

Jeringa A con ALX-0061 (1 ml) q2w a partir del día 1 hasta la semana 46 inclusive.

Jeringa B con placebo (0,5 ml) cada 2 semanas desde el día 1 hasta la semana 46 inclusive.

ALX-0061 225 mg cada 2 semanas (q2w).

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Vobarilizumab (ALX-0061) se suministró como un líquido estéril para s.c. inyección a un volumen de 0,5 ml y 1,0 ml en jeringas precargadas de un solo uso. Para mantener el ciego, los sujetos asignados al azar a ALX-0061 225 mg q2w recibieron 2 s.c. inyecciones q2w:

Jeringa A con ALX-0061 (1 ml) q2w a partir del día 1 hasta la semana 46 inclusive.

Jeringa B con ALX-0061 (0,5 ml) q2w a partir del día 1 hasta la semana 46 inclusive.

El criterio principal de valoración se evaluó determinando si había una relación dosis-respuesta entre la tasa de respuesta de mBICLA en la semana 24 y la dosis administrada, utilizando la metodología de modelado del procedimiento de comparación múltiple (MCP-Mod). Se asumió la existencia de varios modelos paramétricos candidatos y se utilizaron técnicas de comparación múltiple para elegir el modelo o modelos con mayor probabilidad de representar la verdadera curva subyacente de dosis-respuesta. El modelo seleccionado podría utilizarse además para orientar la elección de las dosis adecuadas.

Los respondedores mBICLA se definieron como sujetos que cumplieron con todos los siguientes criterios:

1. Mejoría normal de BILAG-2004: todas las puntuaciones A al inicio mejoraron a B, C o D, y todas las puntuaciones B mejoraron a C o D.
2. Sin empeoramiento de la actividad de la enfermedad: sin nuevas puntuaciones BILAG-2004 A y ≤ 1 nuevo aumento a B.
3. Sin empeoramiento de la puntuación total de mSLEDAI-2K desde el inicio.
4. Sin deterioro significativo (empeoramiento < 10 % desde el inicio) en PGA.
5. Sin fracaso del tratamiento (incluido el prematuro)

El índice compuesto mSRI-4 permite la cuantificación de la disminución y el aumento de la actividad de la enfermedad en un amplio espectro de manifestaciones, lo que ofrece una evaluación integral del estado de la enfermedad del LES. mSRI combina las ventajas de 3 herramientas de medición validadas. Los criterios de respuesta del mSRI-4 son:

1. índice de actividad de la enfermedad de LES modificado 2000 (mSLEDAI-2K): reducción de ≥ 4 puntos (cubre la mejora global de la enfermedad),
2. British Isles Lupus Assessment Group 2004 (BILAG-2004): sin puntuación nueva en el dominio A y no más de 1 nuevo aumento a B (cubre la mejora de la enfermedad específica de órganos),
3. Evaluación global del médico (PGA, por sus siglas en inglés) (se utiliza como red de seguridad y validez para elementos que no fueron abordados por los otros dos índices): < 10 % de aumento desde el inicio (sin empeoramiento) Cuando se cumplen los 3 criterios, el sujeto es un mSRI- 4 respondedores en ese punto de tiempo.

Los sujetos que fracasaron en el tratamiento o que interrumpieron el tratamiento se consideraron no respondedores después del fracaso o la interrupción del tratamiento.

Los criterios de respuesta del mSRI-5 son:

1. mSLEDAI-2K: reducción ≥ 5 puntos
2. BILAG-2004: ninguna puntuación nueva en el dominio A y no más de 1 nuevo aumento en la puntuación del dominio B
3. PGA: sin empeoramiento (< 10 % de aumento desde el valor inicial) Solo se consideraron los sujetos con mSLEDAI-2K inicial ≥ 5 para la derivación de ese criterio de valoración.

Los sujetos que fracasaron en el tratamiento o que interrumpieron el tratamiento se consideraron no respondedores después del fracaso o la interrupción del tratamiento.

Los criterios de respuesta del mSRI-6 son:

1. mSLEDAI-2K: reducción ≥ 6 puntos
2. BILAG-2004: ninguna puntuación nueva en el dominio A y no más de 1 nuevo aumento en la puntuación del dominio B
3. PGA: sin empeoramiento (< 10 % de aumento desde el valor inicial) Solo se consideraron los sujetos con mSLEDAI-2K inicial ≥ 6 para la derivación de ese criterio de valoración.

Los sujetos que fracasaron en el tratamiento o que interrumpieron el tratamiento se consideraron no respondedores después del fracaso o la interrupción del tratamiento.

Los criterios de respuesta del mSRI-7 son:

1. mSLEDAI-2K: reducción ≥ 7 puntos
2. BILAG-2004: ninguna puntuación nueva en el dominio A y no más de 1 nuevo aumento en la puntuación del dominio B
3. PGA: sin empeoramiento (< 10 % de aumento desde el valor inicial) Solo se consideraron los sujetos con mSLEDAI-2K inicial ≥ 7 para la derivación de ese criterio de valoración.

Los sujetos que fracasaron en el tratamiento o que interrumpieron el tratamiento se consideraron no respondedores después del fracaso o la interrupción del tratamiento.

Los criterios de respuesta del mSRI-8 son:

1. mSLEDAI-2K: reducción ≥ 8 puntos
2. BILAG-2004: ninguna puntuación nueva en el dominio A y no más de 1 nuevo aumento en la puntuación del dominio B
3. PGA: sin empeoramiento (< 10 % de aumento desde el valor inicial) Solo se consideraron los sujetos con mSLEDAI-2K inicial ≥ 8 para la derivación de ese criterio de valoración.

Los sujetos que fracasaron en el tratamiento o que interrumpieron el tratamiento se consideraron no respondedores después del fracaso o la interrupción del tratamiento.

Mejoría normal: todas las puntuaciones A al inicio mejoraron a B/C/D, y todas las puntuaciones B mejoraron a C o D.

Solo los sujetos con BILAG-2004 no ausente que tenían al menos una puntuación A o B al inicio del estudio fueron evaluados para este criterio de valoración.

El Grupo de Evaluación del Lupus de las Islas Británicas 2004 (BILAG-2004) es un índice clínico compuesto integral que se ha desarrollado sobre la base del principio de la intención de tratar del médico utilizando un enfoque de consenso nominal. En el índice, los nueve sistemas (no órganos) considerados son: constitucional, mucocutáneo, neuropsiquiátrico, musculoesquelético, cardiorrespiratorio, gastrointestinal, renal, oftálmico y hematológico. La actividad de la enfermedad en cada uno de los nueve sistemas se clasifica en cinco niveles: grados A (= actividad de la enfermedad grave que requiere corticosteroides orales sistémicos en dosis altas, i.v. pulso de corticosteroides, etc.) a E (= sistema nunca involucrado).

La puntuación total de BILAG se obtiene asignando el siguiente valor a cada grado y sumando las llagas en todos los sistemas de órganos:

A = 12, B = 8, C = 1, D/E = 0. La puntuación total varía de 0 a 108, donde 108 representa una alta actividad de la enfermedad en los 9 sistemas que requieren altas dosis de corticosteroides, iniciar/aumentar los fármacos inmunosupresores, etc.

Una mejora se define como una puntuación A en la línea base mejorada a B/C/D, o una puntuación B mejorada a C o D.

Solo los sujetos con BILAG-2004 no ausente que tenían al menos una puntuación A o B al inicio del estudio fueron evaluados para este criterio de valoración.

Una mejora se define como una puntuación A en la línea base mejorada a B/C/D, o una puntuación B mejorada a C o D.

Solo los sujetos con BILAG-2004 no ausente que tenían al menos una puntuación A o B al inicio del estudio fueron evaluados para este criterio de valoración.

El médico hace una marca entre 0 ("sin enfermedad") y 100 mm ("enfermedad grave") en la escala analógica visual (VAS) para indicar la actividad de la enfermedad (independientemente de la autoevaluación del sujeto).

Los cambios medios desde el inicio se derivaron de un modelo de análisis de covarianza (ANCOVA) con el tratamiento como factor y la puntuación PGA inicial y la región geográfica como covariables.

Un cambio negativo desde la línea de base refleja una mejora.

El sujeto hace una marca entre 0 ("muy bien") y 100 mm ("muy mal") en la EVA para indicar cómo está el sujeto, considerando todas las formas en que el LES lo afecta.

Los cambios medios desde el valor inicial se derivaron de un modelo de análisis de covarianza (ANCOVA) con el tratamiento como factor y la Evaluación global del paciente inicial y la región geográfica como covariables.

Un cambio negativo desde la línea de base refleja una mejora.

La Encuesta de Salud Short Form (36) (SF-36) consta de 36 ítems que se pueden resumir en 8 dominios: funcionamiento físico, limitaciones de rol debido a problemas de salud física (rol-físico), dolor corporal, salud general, vitalidad, social funcionamiento, limitaciones de rol por problemas emocionales (role-emotional), y salud mental. Se pueden derivar dos medidas de resumen, el resumen del componente físico y el resumen del componente mental, en función de estas puntuaciones de dominio. Cada puntuación se transforma directamente en una puntuación de 0 a 100 suponiendo que cada pregunta tiene el mismo peso. A menor puntuación mayor discapacidad. A mayor puntuación menor discapacidad.

Los cambios medios desde el valor inicial se derivaron de un modelo de análisis de covarianza (ANCOVA) con el tratamiento como factor y la puntuación SF-36 inicial y la región geográfica como covariables. Un cambio positivo denota una mejora.

La Encuesta de Salud Short Form (36) (SF-36) consta de 36 ítems que se pueden resumir en 8 dominios: funcionamiento físico, limitaciones de rol debido a problemas de salud física (rol-físico), dolor corporal, salud general, vitalidad, social funcionamiento, limitaciones de rol por problemas emocionales (role-emotional), y salud mental. Se pueden derivar dos medidas de resumen, el resumen del componente físico y el resumen del componente mental, en función de estas puntuaciones de dominio. Cada puntuación se transforma directamente en una puntuación de 0 a 100 suponiendo que cada pregunta tiene el mismo peso. A menor puntuación mayor discapacidad. A mayor puntuación menor discapacidad.

Los cambios medios desde el valor inicial se derivaron de un modelo de análisis de covarianza (ANCOVA) con el tratamiento como factor y la puntuación SF-36 inicial y la región geográfica como covariables. Un cambio positivo denota una mejora.

La actividad de CLASI se puntúa en función del eritema, escamas/hiperqueratosis, afectación de las membranas mucosas, pérdida aguda de cabello y alopecia no cicatricial. La evaluación del eritema y la escama/hiperqueratosis se basa en una tabla: las filas representan áreas anatómicas y las columnas representan los principales síntomas clínicos. El grado de afectación de cada uno de los síntomas cutáneos se documenta para cada zona anatómica (eritema: 0=ausente, 1=rosado, 2=rojo, 3=rojo oscuro; escala: 0=ausente, 1=escama, 2=verrugoso/ hipertrófico). La afectación de las mucosas y la caída aguda del cabello se puntúan según la presencia (=1) o la ausencia (=0).

La alopecia no cicatricial se califica como 0=ausente, 1=difusa/no inflamatoria, 2=focal o parcheada en 1 cuadrante, 3=focal o parcheada en >1 cuadrante. La puntuación total oscila entre 0 y 70; las puntuaciones más altas indican una enfermedad de la piel más grave.

Los cambios medios desde el inicio se derivaron de un modelo ANCOVA con el tratamiento como factor y la puntuación de actividad CLASI inicial y la región geográfica como covariables. Cambio negativo = mejora

El daño de CLASI se califica en función de la despigmentación y la cicatrización. La evaluación de la despigmentación y la cicatrización se basa en una tabla: las filas representan áreas anatómicas y las columnas representan los principales síntomas clínicos. El grado de afectación de cada uno de los síntomas de la piel se documenta para cada área anatómica (despigmentación: 0=ausente, 1=presente; cicatrización: 0=ausente, 1=cicatrización, 2=cicatrización severamente atrófica o paniculitis). También se pregunta a los sujetos si la despigmentación debida a lesiones de LES suele permanecer visible durante más de 12 meses, lo que se considera permanente y da como resultado una duplicación de la puntuación de despigmentación. La alopecia cicatricial se puntúa de la siguiente manera: 0=ausente, 3=1 cuadrante, 4=2 cuadrantes, 5=3 cuadrantes, 6=afecta a todo el cráneo. La puntuación total oscila entre 0 y 56, y las puntuaciones más altas indican una piel más dañada.

Los cambios medios desde el inicio se derivaron de un modelo ANCOVA con el tratamiento como factor y la puntuación de daño CLASI inicial y la región geográfica como covariables. Cambio negativo = mejora.