En fas II-studie för att utvärdera säkerhet och effekt av ALX-0061 hos patienter med systemisk lupus erythematosus

Två s.c. injektioner med placebo varannan vecka (q2w).

***

Placebo tillhandahölls som en steril vätska för s.c. injektion med en volym av 0,5 mL och 1,0 mL i förfyllda engångssprutor. För att bibehålla blindheten fick försökspersoner som slumpmässigt tilldelats placebogruppen 2 s.c. injektioner q2w:

Spruta A med placebo (1 ml) q2w från och med dag 1, till och med vecka 46.

Spruta B med placebo (0,5 ml) q2w från och med dag 1, till och med vecka 46.

ALX-0061 75 mg var 4:e vecka (q4w).

***

Vobarilizumab (ALX-0061) och placebo tillhandahölls som en steril vätska för s.c. injektion med en volym av 0,5 mL och 1,0 mL i förfyllda engångssprutor. För att bibehålla blindheten fick försökspersoner som slumpmässigt tilldelats ALX-0061 75 mg q4w 2 s.c. injektioner q2w:

Spruta A med placebo (1 ml) q2w från och med dag 1, till och med vecka 46.

Spruta B med ALX-0061 (0,5 mL) q4w vid dag 1, vecka 4, 8, 12, 16, 20, 24, 28, 32, 36, 40 och 44, och spruta B med placebo (0,5 mL) q4w kl. Vecka 2, 6, 10, 14, 18, 22, 26, 30, 34, 38, 42 och 46.

ALX-0061 150 mg var 4:e vecka (q4w).

***

Vobarilizumab (ALX-0061) och placebo tillhandahölls som en steril vätska för s.c. injektion med en volym av 0,5 mL och 1,0 mL i förfyllda engångssprutor. För att bibehålla blindheten fick försökspersoner som slumpmässigt tilldelats ALX-0061 150 mg q4w 2 s.c. injektioner q2w:

Spruta A med ALX-0061 (1 mL) q4w vid dag 1, vecka 4, 8, 12, 16, 20, 24, 28, 32, 36, 40 och 44, och spruta A med placebo (1 mL) q4w kl. Vecka 2, 6, 10, 14, 18, 22, 26, 30, 34, 38, 42 och 46.

Spruta B med placebo (0,5 ml) q2w från och med dag 1, till och med vecka 46.

ALX-0061 150 mg varannan vecka (q2w).

***

Vobarilizumab (ALX-0061) och placebo tillhandahölls som en steril vätska för s.c. injektion med en volym av 0,5 mL och 1,0 mL i förfyllda engångssprutor. För att bibehålla blindheten fick försökspersoner som slumpmässigt tilldelats ALX-0061 150 mg q2w 2 s.c. injektioner q2w:

Spruta A med ALX-0061 (1 ml) q2w från och med dag 1, till och med vecka 46.

Spruta B med placebo (0,5 ml) q2w från och med dag 1, till och med vecka 46.

ALX-0061 225 mg varannan vecka (q2w).

***

Vobarilizumab (ALX-0061) levererades som en steril vätska för s.c. injektion med en volym av 0,5 mL och 1,0 mL i förfyllda engångssprutor. För att bibehålla blindheten fick försökspersoner som slumpmässigt tilldelats ALX-0061 225 mg q2w 2 s.c. injektioner q2w:

Spruta A med ALX-0061 (1 ml) q2w från och med dag 1, till och med vecka 46.

Spruta B med ALX-0061 (0,5 ml) q2w från dag 1, till och med vecka 46.

Det primära effektmåttet utvärderades genom att fastställa om det fanns ett dos-responssamband mellan mBICLA-svarsfrekvensen vid vecka 24 och den administrerade dosen, med hjälp av MCP-Mod-metoden (Multiple Comparison Procedure - Modeling). Förekomsten av flera parametriska kandidatmodeller antogs och flera jämförelsetekniker användes för att välja den eller de modeller som mest sannolikt representerar den verkliga underliggande dos-responskurvan. Den valda modellen skulle vidare kunna användas för att vägleda valet av adekvata doser.

mBICLA-svarare definierades som försökspersoner som uppfyllde alla följande kriterier:

1. BILAG-2004 normal förbättring: alla A-poäng vid Baseline förbättrades till B, C eller D, och alla B-poäng förbättrades till C eller D.
2. Ingen försämring av sjukdomsaktivitet: inga nya BILAG-2004 A-poäng och ≤ 1 ny ökning till B.
3. Ingen försämring av total mSLEDAI-2K-poäng från Baseline.
4. Ingen signifikant försämring (< 10 % försämring från Baseline) i PGA.
5. Ingen behandlingssvikt (inklusive för tidigt födda).

Det sammansatta indexet mSRI-4 möjliggör kvantifiering av minskning och ökning av sjukdomsaktivitet i ett brett spektrum av manifestationer och erbjuder därmed en omfattande bedömning av SLE-sjukdomsstatus. mSRI kombinerar fördelar från 3 validerade mätverktyg. mSRI-4-kriterierna för svar är:

1. modifierat SLE-sjukdomsaktivitetsindex 2000 (mSLEDAI-2K): ≥ 4 poängs minskning (täcker global sjukdomsförbättring),
2. British Isles Lupus Assessment Group 2004 (BILAG-2004): ingen ny A-domänpoäng och inte mer än 1 ny ökning till B (täcker organspecifik sjukdomsförbättring),
3. Physician's Global Assessment (PGA) (används som validitet och skyddsnät för objekt som inte behandlades av de andra två indexen): < 10 % ökning från baslinjen (ingen försämring) När alla tre kriterierna är uppfyllda är patienten en mSRI- 4 svarande vid den tidpunkten.

Patienter som misslyckades med behandlingen eller som avbröts från behandlingen ansågs icke-reagerande efter behandlingssvikt/avbrott.

mSRI-5-kriterierna för svar är:

1. mSLEDAI-2K: ≥ 5 poängs minskning
2. BILAG-2004: ingen ny A-domänpoäng och inte mer än 1 ny ökning till B-domänpoäng
3. PGA: ingen försämring (< 10 % ökning från Baseline) Endast försökspersoner med Baseline mSLEDAI-2K ≥ 5 övervägdes för härledning av det effektmåttet.

Patienter som misslyckades med behandlingen eller som avbröts från behandlingen ansågs icke-reagerande efter behandlingssvikt/avbrott.

mSRI-6-kriterierna för svar är:

1. mSLEDAI-2K: ≥ 6 poängs minskning
2. BILAG-2004: ingen ny A-domänpoäng och inte mer än 1 ny ökning till B-domänpoäng
3. PGA: ingen försämring (< 10 % ökning från Baseline) Endast försökspersoner med Baseline mSLEDAI-2K ≥ 6 övervägdes för härledning av det effektmåttet.

Patienter som misslyckades med behandlingen eller som avbröts från behandlingen ansågs icke-reagerande efter behandlingsmisslyckande/avbrott

mSRI-7-kriterierna för svar är:

1. mSLEDAI-2K: ≥ 7 poängs minskning
2. BILAG-2004: ingen ny A-domänpoäng och inte mer än 1 ny ökning till B-domänpoäng
3. PGA: ingen försämring (< 10 % ökning från Baseline) Endast försökspersoner med Baseline mSLEDAI-2K ≥ 7 övervägdes för härledning av det effektmåttet.

Patienter som misslyckades med behandlingen eller som avbröts från behandlingen ansågs icke-reagerande efter behandlingssvikt/avbrott.

mSRI-8-kriterierna för svar är:

1. mSLEDAI-2K: ≥ 8 poängs minskning
2. BILAG-2004: ingen ny A-domänpoäng och inte mer än 1 ny ökning till B-domänpoäng
3. PGA: ingen försämring (< 10 % ökning från Baseline) Endast försökspersoner med Baseline mSLEDAI-2K ≥ 8 övervägdes för härledning av det effektmåttet.

Patienter som misslyckades med behandlingen eller som avbröts från behandlingen ansågs icke-reagerande efter behandlingssvikt/avbrott.

Normal förbättring: alla A-poäng vid baslinjen förbättrades till B/C/D, och alla B-poäng förbättrades till C eller D.

Endast försökspersoner med BILAG-2004 som inte saknades och som hade minst ett A- eller B-poäng vid baslinjen bedömdes för detta effektmått

British Isles Lupus Assessment Group 2004 (BILAG-2004) är ett omfattande sammansatt kliniskt index som har utvecklats baserat på principen om en läkares avsikt att behandla med hjälp av en nominell konsensusmetod. I indexet är de nio systemen (ej organ) som beaktas: konstitutionella, mukokutana, neuropsykiatriska, muskuloskeletala, kardiorespiratoriska, gastrointestinala, renala, oftalmiska och hematologiska. Sjukdomsaktiviteten i vart och ett av de nio systemen är kategoriserad i fem nivåer: grad A (= allvarlig sjukdomsaktivitet som kräver systemiska höga doser orala kortikosteroider, i.v. pulskortikosteroider etc.) till E (= systemet aldrig inblandat).

BILAG totalpoäng erhålls genom att tilldela följande värde till varje grad och summera såren över alla organsystem:

A = 12, B = 8, C = 1, D/E = 0. Den totala poängen sträcker sig från 0-108, där 108 representerar hög sjukdomsaktivitet i alla 9 system som kräver höga doser kortikosteroider, startande/ökande immunsuppressiva läkemedel, etc.

En förbättring definieras som ett A-poäng vid Baseline förbättrat till B/C/D, eller ett B-poäng förbättrat till C eller D.

Endast försökspersoner med BILAG-2004 som inte saknades och som hade minst ett A- eller B-poäng vid baslinjen bedömdes för detta effektmått

En förbättring definieras som ett A-poäng vid Baseline förbättrat till B/C/D, eller ett B-poäng förbättrat till C eller D.

Endast försökspersoner med BILAG-2004 som inte saknades och som hade minst ett A- eller B-poäng vid baslinjen bedömdes för detta effektmått

Läkaren markerar mellan 0 ("ingen sjukdom") och 100 mm ("svår sjukdom") på den visuella analoga skalan (VAS) för att indikera sjukdomsaktivitet (oberoende av patientens självbedömning).

Medelförändringar från baslinjen härleddes från en analys av kovariansmodell (ANCOVA) med behandling som faktor och baslinje PGA-poäng och geografisk region som kovariater.

En negativ förändring från baslinjen återspeglar en förbättring.

Försökspersonen gör en markering mellan 0 ("mycket bra") och 100 mm ("mycket dålig") på VAS för att indikera hur försökspersonen mår, samtidigt som man överväger alla sätt som SLE påverkar honom/henne.

Medelförändringar från baslinjen härleddes från en analys av kovariansmodell (ANCOVA) med behandling som faktor och baslinje Patients Global Assessment och geografisk region som kovariater.

En negativ förändring från baslinjen återspeglar en förbättring.

Short Form (36) Health Survey (SF-36) består av 36 poster som kan sammanfattas i 8 domäner: fysisk funktion, rollbegränsningar på grund av fysiska hälsoproblem (rollfysiska), kroppslig smärta, allmän hälsa, vitalitet, social funktion, rollbegränsningar på grund av känslomässiga problem (rollemotionell), och mental hälsa. Två sammanfattande mått, sammanfattningen av den fysiska komponenten och sammanfattningen av den mentala komponenten, kan härledas baserat på dessa domänpoäng. Varje poäng omvandlas direkt till en poäng på 0-100 under antagandet att varje fråga väger lika mycket. Ju lägre poäng desto mer funktionshinder. Ju högre poäng desto mindre funktionshinder.

Medelförändringar från baslinjen härleddes från en analys av kovariansmodell (ANCOVA) med behandling som faktor och baslinje SF-36-poäng och geografisk region som kovariater. En positiv förändring betecknar en förbättring.

Short Form (36) Health Survey (SF-36) består av 36 poster som kan sammanfattas i 8 domäner: fysisk funktion, rollbegränsningar på grund av fysiska hälsoproblem (rollfysiska), kroppslig smärta, allmän hälsa, vitalitet, social funktion, rollbegränsningar på grund av känslomässiga problem (rollemotionell), och mental hälsa. Två sammanfattande mått, sammanfattningen av den fysiska komponenten och sammanfattningen av den mentala komponenten, kan härledas baserat på dessa domänpoäng. Varje poäng omvandlas direkt till en poäng på 0-100 under antagandet att varje fråga väger lika mycket. Ju lägre poäng desto mer funktionshinder. Ju högre poäng desto mindre funktionshinder.

Medelförändringar från baslinjen härleddes från en analys av kovariansmodell (ANCOVA) med behandling som faktor och baslinje SF-36-poäng och geografisk region som kovariater. En positiv förändring betecknar en förbättring.

CLASI-aktiviteten bedöms baserat på erytem, ​​fjäll/hyperkeratos, slemhinnor, akut håravfall och icke-ärrbildande alopeci. Utvärdering av erytem och fjäll/hyperkeratos baseras på en tabell: rader representerar anatomiska områden och kolumner representerar viktiga kliniska symtom. Omfattningen av involvering för vart och ett av hudsymptomen dokumenteras för varje anatomiskt område (erytem: 0=frånvarande, 1=rosa, 2=röd, 3=mörkröd; skala: 0=frånvarande, 1=skala, 2=verrucous/ hypertrofisk). Slemhinneinblandning och akut håravfall bedöms baserat på närvaro (=1) eller frånvaro (=0).

Icke-ärrbildande alopeci bedöms som 0=frånvarande, 1=diffus/icke-inflammatorisk, 2=fokal eller fläckig i 1 kvadrant, 3=fokal eller fläckig i >1 kvadrant. Den totala poängen varierar från 0-70, med högre poäng tyder på mer allvarlig hudsjukdom.

Medelförändringar från baslinjen härleddes från en ANCOVA-modell med behandling som faktor och baslinje CLASI Activity Score och geografisk region som kovariater. Negativ förändring = förbättring

CLASI Damage poängsätts baserat på dyspigmentering och ärrbildning. Utvärdering av dyspigmentering och ärrbildning baseras på en tabell: rader representerar anatomiska områden och kolumner representerar viktiga kliniska symptom. Omfattningen av involvering för vart och ett av hudsymptomen dokumenteras för varje anatomiskt område (dyspigmentering: 0=frånvarande, 1=närvarande; ärrbildning: 0=frånvarande, 1=ärrbildning, 2=svårt atrofisk ärrbildning eller pannikulit). Försökspersonerna tillfrågas också om dyspigmentering på grund av SLE-lesioner vanligtvis förblir synlig i >12 månader, vilket anses vara permanent och resulterar i en fördubbling av dyspigmenteringspoängen. Ärrbildande alopeci poängsätts enligt följande: 0=frånvarande, 3=1 kvadrant, 4=2 kvadranter, 5=3 kvadranter, 6=påverkar hela skallen. Totalpoäng varierar från 0-56, med högre poäng tyder på mer skadad hud.

Medelförändringar från baslinjen härleddes från en ANCOVA-modell med behandling som faktor och baslinje CLASI Damage Score och geografisk region som kovariater. Negativ förändring = förbättring.