Uno studio di fase II per valutare la sicurezza e l'efficacia di ALX-0061 in soggetti con lupus eritematoso sistemico

Due s.c. iniezioni con placebo ogni 2 settimane (q2w).

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Il placebo è stato fornito come liquido sterile per s.c. iniezione a un volume di 0,5 ml e 1,0 ml in siringhe monouso preriempite. Per mantenere il cieco, i soggetti assegnati in modo casuale al gruppo placebo hanno ricevuto 2 s.c. iniezioni q2w:

Siringa A con placebo (1 mL) q2w a partire dal giorno 1, fino alla settimana 46 inclusa.

Siringa B con placebo (0,5 ml) q2w a partire dal giorno 1, fino alla settimana 46 inclusa.

ALX-0061 75 mg ogni 4 settimane (q4w).

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Vobarilizumab (ALX-0061) e placebo sono stati forniti come liquido sterile per s.c. iniezione a un volume di 0,5 ml e 1,0 ml in siringhe monouso preriempite. Per mantenere il cieco, i soggetti assegnati in modo casuale ad ALX-0061 75 mg q4w hanno ricevuto 2 dosi s.c. iniezioni q2w:

Siringa A con placebo (1 mL) q2w a partire dal giorno 1, fino alla settimana 46 inclusa.

Siringa B con ALX-0061 (0,5 mL) q4w al giorno 1, settimane 4, 8, 12, 16, 20, 24, 28, 32, 36, 40 e 44 e siringa B con placebo (0,5 mL) q4w a Settimane 2, 6, 10, 14, 18, 22, 26, 30, 34, 38, 42 e 46.

ALX-0061 150 mg ogni 4 settimane (q4w).

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Vobarilizumab (ALX-0061) e placebo sono stati forniti come liquido sterile per s.c. iniezione a un volume di 0,5 ml e 1,0 ml in siringhe monouso preriempite. Per mantenere il cieco, i soggetti assegnati in modo casuale ad ALX-0061 150 mg q4w hanno ricevuto 2 s.c. iniezioni q2w:

Siringa A con ALX-0061 (1 mL) q4w al giorno 1, settimane 4, 8, 12, 16, 20, 24, 28, 32, 36, 40 e 44 e siringa A con placebo (1 mL) q4w a Settimane 2, 6, 10, 14, 18, 22, 26, 30, 34, 38, 42 e 46.

Siringa B con placebo (0,5 ml) q2w a partire dal giorno 1, fino alla settimana 46 inclusa.

ALX-0061 150 mg ogni 2 settimane (q2w).

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Vobarilizumab (ALX-0061) e placebo sono stati forniti come liquido sterile per s.c. iniezione a un volume di 0,5 ml e 1,0 ml in siringhe monouso preriempite. Per mantenere il cieco, i soggetti assegnati in modo casuale ad ALX-0061 150 mg q2w hanno ricevuto 2 s.c. iniezioni q2w:

Siringa A con ALX-0061 (1 mL) q2w a partire dal giorno 1, fino alla settimana 46 inclusa.

Siringa B con placebo (0,5 ml) q2w a partire dal giorno 1, fino alla settimana 46 inclusa.

ALX-0061 225 mg ogni 2 settimane (q2w).

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Vobarilizumab (ALX-0061) è stato fornito come liquido sterile per s.c. iniezione a un volume di 0,5 ml e 1,0 ml in siringhe monouso preriempite. Per mantenere il cieco, i soggetti assegnati in modo casuale a ALX-0061 225 mg q2w hanno ricevuto 2 s.c. iniezioni q2w:

Siringa A con ALX-0061 (1 mL) q2w a partire dal giorno 1, fino alla settimana 46 inclusa.

Siringa B con ALX-0061 (0,5 ml) q2w a partire dal giorno 1, fino alla settimana 46 inclusa.

L'endpoint primario è stato valutato determinando se esisteva una relazione dose-risposta tra il tasso di risposta mBICLA alla settimana 24 e la dose somministrata, utilizzando la metodologia Multiple Comparison Procedure - Modeling (MCP-Mod). È stata ipotizzata l'esistenza di diversi modelli parametrici candidati e sono state utilizzate più tecniche di confronto per scegliere il/i modello/i che più probabilmente rappresentassero la vera curva dose-risposta sottostante. Il modello selezionato potrebbe inoltre essere utilizzato per guidare la scelta di dosi adeguate.

I responder mBICLA sono stati definiti come soggetti che soddisfacevano tutti i seguenti criteri:

1. BILAG-2004 miglioramento normale: tutti i punteggi A al basale sono migliorati a B, C o D e tutti i punteggi B sono migliorati a C o D.
2. Nessun peggioramento dell'attività della malattia: nessun nuovo punteggio BILAG-2004 A e ≤ 1 nuovo aumento a B.
3. Nessun peggioramento del punteggio totale mSLEDAI-2K rispetto al basale.
4. Nessun deterioramento significativo (peggioramento < 10% rispetto al basale) nella PGA.
5. Nessun fallimento del trattamento (compreso il prematuro

L'indice composito mSRI-4 consente di quantificare la diminuzione e l'aumento dell'attività della malattia in un ampio spettro di manifestazioni, offrendo così una valutazione completa dello stato della malattia LES. mSRI combina i vantaggi di 3 strumenti di misurazione convalidati. I criteri mSRI-4 per la risposta sono:

1. indice di attività della malattia LES modificato 2000 (mSLEDAI-2K): riduzione ≥ 4 punti (copre il miglioramento globale della malattia),
2. British Isles Lupus Assessment Group 2004 (BILAG-2004): nessun nuovo punteggio del dominio A e non più di 1 nuovo aumento a B (copre il miglioramento della malattia organo-specifica),
3. Physician's Global Assessment (PGA) (utilizzato come rete di validità e sicurezza per gli elementi che non sono stati affrontati dagli altri due indici): < 10% di aumento rispetto al basale (nessun peggioramento) Quando tutti e 3 i criteri sono soddisfatti, il soggetto è un mSRI- 4 soccorritori in quel momento.

I soggetti che hanno fallito il trattamento o hanno interrotto il trattamento sono stati considerati non responsivi dopo il fallimento/l'interruzione del trattamento.

I criteri mSRI-5 per la risposta sono:

1. mSLEDAI-2K: riduzione ≥ 5 punti
2. BILAG-2004: nessun nuovo punteggio del dominio A e non più di 1 nuovo aumento del punteggio del dominio B
3. PGA: nessun peggioramento (aumento < 10% rispetto al basale) Solo i soggetti con mSLEDAI-2K al basale ≥ 5 sono stati considerati per la derivazione di tale endpoint.

I soggetti che hanno fallito il trattamento o hanno interrotto il trattamento sono stati considerati non responsivi dopo il fallimento/l'interruzione del trattamento.

I criteri mSRI-6 per la risposta sono:

1. mSLEDAI-2K: riduzione ≥ 6 punti
2. BILAG-2004: nessun nuovo punteggio del dominio A e non più di 1 nuovo aumento del punteggio del dominio B
3. PGA: nessun peggioramento (aumento < 10% rispetto al basale) Solo i soggetti con mSLEDAI-2K al basale ≥ 6 sono stati presi in considerazione per la derivazione di tale endpoint.

I soggetti che hanno fallito il trattamento o hanno interrotto il trattamento sono stati considerati non responsivi dopo il fallimento/interruzione del trattamento

I criteri mSRI-7 per la risposta sono:

1. mSLEDAI-2K: riduzione ≥ 7 punti
2. BILAG-2004: nessun nuovo punteggio del dominio A e non più di 1 nuovo aumento del punteggio del dominio B
3. PGA: nessun peggioramento (aumento < 10% rispetto al basale) Solo i soggetti con mSLEDAI-2K al basale ≥ 7 sono stati presi in considerazione per la derivazione di tale endpoint.

I soggetti che hanno fallito il trattamento o hanno interrotto il trattamento sono stati considerati non responsivi dopo il fallimento/l'interruzione del trattamento.

I criteri mSRI-8 per la risposta sono:

1. mSLEDAI-2K: riduzione ≥ 8 punti
2. BILAG-2004: nessun nuovo punteggio del dominio A e non più di 1 nuovo aumento del punteggio del dominio B
3. PGA: nessun peggioramento (aumento < 10% rispetto al basale) Solo i soggetti con mSLEDAI-2K al basale ≥ 8 sono stati presi in considerazione per la derivazione di tale endpoint.

I soggetti che hanno fallito il trattamento o hanno interrotto il trattamento sono stati considerati non responsivi dopo il fallimento/l'interruzione del trattamento.

Miglioramento normale: tutti i punteggi A al basale sono migliorati a B/C/D e tutti i punteggi B sono migliorati a C o D.

Solo i soggetti con BILAG-2004 non mancante che avevano almeno un punteggio A o B al basale sono stati valutati per questo endpoint

Il British Isles Lupus Assessment Group 2004 (BILAG-2004) è un indice clinico composito completo che è stato sviluppato sulla base del principio dell'intenzione del medico di trattare utilizzando un approccio di consenso nominale. Nell'indice, i nove sistemi (non organi) considerati sono: costituzionale, mucocutaneo, neuropsichiatrico, muscoloscheletrico, cardiorespiratorio, gastrointestinale, renale, oftalmico ed ematologico. L'attività della malattia in ciascuno dei nove sistemi è classificata in cinque livelli: gradi A (= grave attività della malattia che richiede alte dosi sistemiche di corticosteroidi orali, i.v. corticosteroidi pulsati, ecc.) a E (= sistema mai coinvolto).

Il punteggio totale BILAG è derivato assegnando il seguente valore a ciascun grado e sommando le piaghe su tutti i sistemi di organi:

LA = 12, SI = 8, DO = 1, RE/MI = 0. Il punteggio totale varia da 0 a 108, con 108 che rappresenta un'elevata attività della malattia in tutti e 9 i sistemi che richiedono alte dosi di corticosteroidi, farmaci immunosoppressori iniziali/aumentanti, ecc.

Un miglioramento è definito come un punteggio A al basale migliorato a B/C/D o un punteggio B migliorato a C o D.

Solo i soggetti con BILAG-2004 non mancante che avevano almeno un punteggio A o B al basale sono stati valutati per questo endpoint

Un miglioramento è definito come un punteggio A al basale migliorato a B/C/D o un punteggio B migliorato a C o D.

Solo i soggetti con BILAG-2004 non mancante che avevano almeno un punteggio A o B al basale sono stati valutati per questo endpoint

Il medico fa un segno tra 0 ("nessuna malattia") e 100 mm ("malattia grave") sulla scala analogica visiva (VAS) per indicare l'attività della malattia (indipendentemente dall'autovalutazione del soggetto).

Le variazioni medie rispetto al basale sono state derivate da un modello di analisi della covarianza (ANCOVA) con il trattamento come fattore e il punteggio PGA al basale e la regione geografica come covariate.

Una variazione negativa rispetto al basale riflette un miglioramento.

Il soggetto fa un segno tra 0 ("molto buono") e 100 mm ("pessimo") sulla VAS per indicare come sta il soggetto, considerando tutti i modi in cui il LES lo colpisce.

Le variazioni medie rispetto al basale sono state derivate da un modello di analisi della covarianza (ANCOVA) con il trattamento come fattore e la valutazione globale del paziente al basale e la regione geografica come covariate.

Una variazione negativa rispetto al basale riflette un miglioramento.

La Short Form (36) Health Survey (SF-36) è composta da 36 item che possono essere riassunti in 8 domini: funzionamento fisico, limitazioni di ruolo dovute a problemi di salute fisica (ruolo-fisico), dolore corporeo, salute generale, vitalità, funzionamento, limitazioni di ruolo dovute a problemi emotivi (ruolo-emotivo) e salute mentale. Due misure di riepilogo, il riepilogo della componente fisica e il riepilogo della componente mentale, possono essere derivati ​​sulla base di questi punteggi di dominio. Ogni punteggio viene direttamente trasformato in un punteggio da 0 a 100 supponendo che ogni domanda abbia lo stesso peso. Più basso è il punteggio maggiore è la disabilità. Più alto è il punteggio minore è la disabilità.

Le variazioni medie rispetto al basale sono state derivate da un modello di analisi della covarianza (ANCOVA) con il trattamento come fattore e il punteggio SF-36 al basale e la regione geografica come covariate. Un cambiamento positivo denota un miglioramento.

La Short Form (36) Health Survey (SF-36) è composta da 36 item che possono essere riassunti in 8 domini: funzionamento fisico, limitazioni di ruolo dovute a problemi di salute fisica (ruolo-fisico), dolore corporeo, salute generale, vitalità, funzionamento, limitazioni di ruolo dovute a problemi emotivi (ruolo-emotivo) e salute mentale. Due misure di riepilogo, il riepilogo della componente fisica e il riepilogo della componente mentale, possono essere derivati ​​sulla base di questi punteggi di dominio. Ogni punteggio viene direttamente trasformato in un punteggio da 0 a 100 supponendo che ogni domanda abbia lo stesso peso. Più basso è il punteggio maggiore è la disabilità. Più alto è il punteggio minore è la disabilità.

Le variazioni medie rispetto al basale sono state derivate da un modello di analisi della covarianza (ANCOVA) con il trattamento come fattore e il punteggio SF-36 al basale e la regione geografica come covariate. Un cambiamento positivo denota un miglioramento.

L'attività di CLASI viene valutata in base a eritema, desquamazione/ipercheratosi, coinvolgimento della membrana mucosa, perdita di capelli acuta e alopecia non cicatriziale. La valutazione dell'eritema e della scala/ipercheratosi si basa su una tabella: le righe rappresentano le aree anatomiche e le colonne rappresentano i principali sintomi clinici. L'entità del coinvolgimento per ciascuno dei sintomi cutanei è documentata per ogni area anatomica (eritema: 0=assente, 1=rosa, 2=rosso, 3=rosso scuro; scala: 0=assente, 1=scala, 2=verrucoso/ ipertrofico). L'interessamento delle mucose e la caduta acuta dei capelli sono valutati in base alla presenza (=1) o all'assenza (=0).

L'alopecia non cicatriziale è valutata come 0=assente, 1=diffusa/non infiammatoria, 2=focale oa chiazze in 1 quadrante, 3=focale oa chiazze in >1 quadrante. Il punteggio totale varia da 0 a 70, con punteggi più alti che indicano una malattia della pelle più grave.

Le variazioni medie rispetto al basale sono state derivate da un modello ANCOVA con il trattamento come fattore e il punteggio di attività CLASI al basale e la regione geografica come covariate. Cambiamento negativo = miglioramento

CLASI Il danno viene valutato in base alla depigmentazione e alla cicatrizzazione. La valutazione della dispigmentazione e delle cicatrici si basa su una tabella: le righe rappresentano le aree anatomiche e le colonne rappresentano i principali sintomi clinici. L'entità del coinvolgimento per ciascuno dei sintomi cutanei è documentata per ciascuna area anatomica (dispigmentazione: 0=assente, 1=presente; cicatrizzazione: 0=assente, 1=cicatriziale, 2=cicatrice gravemente atrofica o pannicolite). Ai soggetti viene anche chiesto se la dispigmentazione dovuta a lesioni del LES di solito rimane visibile per più di 12 mesi, il che è considerato permanente e si traduce nel raddoppio del punteggio di dispigmentazione. L'alopecia cicatriziale viene valutata come segue: 0=assente, 3=1 quadrante, 4=2 quadranti, 5=3 quadranti, 6=interessa l'intero cranio. Il punteggio totale varia da 0 a 56, con punteggi più alti che indicano una pelle più danneggiata.

Le variazioni medie rispetto al basale sono state derivate da un modello ANCOVA con il trattamento come fattore e il punteggio del danno CLASI al basale e la regione geografica come covariate. Cambiamento negativo = miglioramento.