Um estudo de ASP2215 (Gilteritinib) por si só, ASP2215 combinado com azacitidina ou azacitidina por si só para tratar pacientes adultos que foram recentemente diagnosticados com leucemia mielóide aguda com uma mutação no gene FLT3 e que não podem receber quimioterapia padrão

Critério de inclusão:

• O sujeito é considerado adulto de acordo com a regulamentação local no momento da obtenção do consentimento informado.
• O sujeito tem um diagnóstico de LMA não tratada anteriormente de acordo com a classificação da Organização Mundial da Saúde (OMS) [Swerdlow et al, 2008], conforme determinado pela revisão de patologia na instituição de tratamento.
• O sujeito é positivo para mutação FLT3 (duplicação interna em tandem [ITD] ou mutação de domínio de tirosina quinase [TKD] [D835/I836]) (ou apenas para a Coreia: ITD sozinho ou ITD com mutação ativadora de TKD concomitante) na medula óssea ou sangue total como determinado pelo laboratório central. Nota: Apenas a exigência de avaliação da mutação FLT3 pelo laboratório central é aplicável apenas à parte de randomização do estudo.

• O sujeito é inelegível para quimioterapia de indução intensiva ao atender pelo menos 1 dos seguintes critérios:

  • O sujeito tem ≥ 65 anos de idade e não é elegível para quimioterapia de indução intensiva.
  • O indivíduo tem ≥ 18 a 64 anos de idade e possui qualquer uma das seguintes comorbidades: [Ex-US Only]: Insuficiência cardíaca congestiva (New York Heart Association {NYHA} classe ≤ 3) ou fração de ejeção (Ef) ≤ 50%; [Somente nos EUA]: Distúrbio cardíaco grave, por ex. insuficiência cardíaca congestiva (classe ≤ 3 da New York Heart Association [NYHA]) que requer tratamento, fração de ejeção ≤ 50% ou angina crônica estável; [Ex-US Only]: Creatinina > 2 mg/dL (177 µmol/L), diálise ou transplante renal prévio; [Somente EUA]: Depuração de creatinina < 45 mL/min; estado de desempenho ECOG ≥ 2;
  • [Ex-US Only]: doença pulmonar conhecida com diminuição da capacidade de difusão do pulmão para monóxido de carbono (DLCO) e/ou necessidade de oxigênio ≤ 2 litros por minuto; [Somente EUA] Distúrbio pulmonar grave (por exemplo, capacidade de difusão pulmonar para monóxido de carbono [DLCO] ≤ 65% ou volume expiratório forçado no primeiro segundo [FEV1] ≤ 65%); Malignidade anterior ou atual que não requer tratamento concomitante; O sujeito recebeu uma dose cumulativa de antraciclina acima de 400 mg/m2 de doxorrubicina (ou dose máxima cumulativa de outra antraciclina). Qualquer outra comorbidade incompatível com quimioterapia intensiva deve ser revisada e aprovada pelo Monitor Médico durante a triagem e antes da randomização.

• O sujeito deve atender aos seguintes critérios, conforme indicado nos testes laboratoriais clínicos:

  • AST e ALT séricos ≤ 3,0 x limite superior institucional do normal (LSN)
  • Bilirrubina total sérica ≤ 1,5 x LSN institucional
  • Potássio sérico ≥ Limite inferior institucional do normal (LLN)
  • Magnésio sérico ≥ LLN institucional É permitida a reposição dos níveis de potássio e magnésio durante o período de triagem.
• O sujeito é adequado para administração oral do medicamento do estudo.

• O sujeito do sexo feminino é elegível para participar se o sujeito do sexo feminino não estiver grávida e pelo menos uma das seguintes condições se aplicar:

  • Não é uma mulher com potencial para engravidar (WOCBP); OU
  • WOCBP concorda em seguir a orientação contraceptiva começando na triagem e continuar durante todo o período do estudo e por pelo menos 180 dias após a administração final do medicamento do estudo.
• A participante do sexo feminino deve concordar em não amamentar a partir da triagem e durante todo o período do estudo e por 60 dias após a administração final do medicamento do estudo.
• O indivíduo do sexo feminino não deve doar óvulos a partir da triagem e durante todo o período do estudo e por 180 dias após a administração final do medicamento do estudo.
• Indivíduos do sexo masculino com parceiras com potencial para engravidar devem concordar em usar contracepção conforme detalhado nos Requisitos de Contracepção, começando na triagem e continuando durante todo o período do estudo e por 120 dias após a administração final do medicamento do estudo.
• O indivíduo do sexo masculino não deve doar esperma começando na triagem e durante todo o período do estudo e por 120 dias após a administração final do medicamento do estudo.
• O sujeito concorda em não participar de outro estudo de intervenção durante o tratamento.

Critério de exclusão:

• O sujeito foi diagnosticado como leucemia promielocítica aguda (APL).
• O sujeito tem leucemia positiva para BCR-ABL (leucemia mielóide crônica em crise blástica).

• O sujeito recebeu terapia anterior para AML, com exceção do seguinte:

  • leucaférese de emergência
  • Hidroxiureia
  • Tratamento preventivo com ácido retinóico antes da exclusão de APL ≤ 7 dias
  • Fator de crescimento ou suporte de citocinas
  • Esteróides
• O sujeito tem leucemia do sistema nervoso central clinicamente ativa.
• O indivíduo foi diagnosticado com outra malignidade que requer tratamento concomitante (com exceção da terapia hormonal limitada às terapias que previnem a recorrência e/ou disseminação do câncer) ou malignidade hepática independentemente da necessidade de tratamento.
• O sujeito requer tratamento com medicamentos concomitantes que são fortes indutores do citocromo P450 CYP3A/P-glicoproteína (P-gp).
• O sujeito requer tratamento com medicamentos concomitantes que sejam fortes inibidores ou indutores de P-gp, com exceção de medicamentos considerados absolutamente essenciais para o cuidado do sujeito.
• O sujeito requer tratamento com drogas concomitantes que visam o receptor 2B de serotonina 5-hidroxitriptamina (5HT2BR) ou receptor sigma inespecífico, com exceção de drogas que são consideradas absolutamente essenciais para o cuidado do sujeito.
• O sujeito tem insuficiência cardíaca congestiva classificada como Classe IV da New York Heart Association.
• Indivíduo com intervalo QT médio corrigido por Fridericia (QTcF) > 480 ms na triagem com base na leitura central.
• Indivíduo com histórico de Síndrome do QT longo na triagem.
• [Ex-US Only]: O indivíduo tem testes de função pulmonar conhecidos com capacidade de difusão do pulmão para monóxido de carbono (DLCO) ≤ 50%, volume expiratório forçado no primeiro segundo (FEV1) ≤ 60%, dispneia em repouso ou requer oxigênio ou qualquer outro neoplasia pleural (o uso transitório de oxigênio suplementar é permitido).

• O sujeito tem hepatite B ou C ativa ou outro distúrbio hepático ativo.

  • Indivíduos com antígeno de superfície de hepatite B positivo (HBsAg) ou DNA de hepatite B detectável não são elegíveis.
  • Indivíduos com HBsAg negativo, anticorpo de núcleo de hepatite B positivo e anticorpo de superfície de hepatite B negativo serão elegíveis se o DNA de hepatite B for indetectável.
  • Indivíduos com anticorpos para o vírus da hepatite C serão elegíveis se o RNA da hepatite C for indetectável
• O sujeito tem qualquer condição que o torne inadequado para a participação no estudo, incluindo quaisquer contra-indicações de azacitidina.
• O sujeito tem hipersensibilidade conhecida ou suspeita a ASP2215, azacitidina ou qualquer componente das formulações usadas.
• [Somente nos EUA]: O indivíduo tem ≥ 65 a 74 anos de idade, adequado e disposto a receber quimioterapia de indução intensiva.