Uno studio su ASP2215 (Gilteritinib) da solo, ASP2215 combinato con azacitidina o azacitidina da solo per il trattamento di pazienti adulti a cui è stata recentemente diagnosticata una leucemia mieloide acuta con una mutazione del gene FLT3 e che non possono ricevere la chemioterapia standard

Criterio di inclusione:

• Il soggetto è considerato un adulto secondo la normativa locale al momento dell'ottenimento del consenso informato.
• Il soggetto ha una diagnosi di LMA non trattata in precedenza secondo la classificazione dell'Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS) [Swerdlow et al, 2008] come determinato dalla revisione patologica presso l'istituto curante.
• Il soggetto è positivo per la mutazione FLT3 (duplicazione tandem interna [ITD] o mutazione del dominio tirosin-chinasico [TKD] [D835/I836]) (o solo per la Corea: ITD da solo o ITD con concomitante mutazione attivante TKD) nel midollo osseo o nel sangue intero come determinato dal laboratorio centrale. Nota: solo il requisito della valutazione della mutazione FLT3 da parte del laboratorio centrale è applicabile solo alla parte di randomizzazione dello studio.

• Il soggetto non è idoneo alla chemioterapia di induzione intensiva se soddisfa almeno 1 dei seguenti criteri:

  • Il soggetto ha un'età ≥ 65 anni e non è idoneo per la chemioterapia di induzione intensiva.
  • Il soggetto ha un'età compresa tra ≥ 18 e 64 anni e presenta una delle seguenti comorbidità: [solo Stati Uniti]: insufficienza cardiaca congestizia (classe New York Heart Association {NYHA} ≤ 3) o frazione di eiezione (Ef) ≤ 50%; [Solo Stati Uniti]: disturbo cardiaco grave, ad es. insufficienza cardiaca congestizia (classe New York Heart Association [NYHA] ≤ 3) che richiede trattamento, frazione di eiezione ≤ 50% o angina cronica stabile; [Solo Stati Uniti]: creatinina > 2 mg/dL (177 µmol/L), dialisi o precedente trapianto renale; [Solo Stati Uniti]: clearance della creatinina < 45 ml/min; stato di prestazione ECOG ≥ 2;
  • [Solo Stati Uniti]: malattia polmonare nota con ridotta capacità di diffusione del monossido di carbonio (DLCO) e/o che richiede ossigeno ≤ 2 litri al minuto; [Solo Stati Uniti] Malattia polmonare grave (ad esempio, capacità di diffusione del monossido di carbonio [DLCO] ≤ 65% o volume espiratorio forzato nel primo secondo [FEV1] ≤ 65%); Tumore maligno precedente o attuale che non richiede un trattamento concomitante; Il soggetto ha ricevuto una dose cumulativa di antraciclina superiore a 400 mg/m2 di doxorubicina (o dose massima cumulativa di un'altra antraciclina). Qualsiasi altra comorbilità incompatibile con la chemioterapia intensiva deve essere esaminata e approvata dal Medical Monitor durante lo screening e prima della randomizzazione.

• Il soggetto deve soddisfare i seguenti criteri come indicato nei test clinici di laboratorio:

  • AST e ALT sieriche ≤ 3,0 x limite superiore della norma istituzionale (ULN)
  • Bilirubina totale sierica ≤ 1,5 x ULN istituzionale
  • Potassio sierico ≥ Limite inferiore normale istituzionale (LLN)
  • Magnesio sierico ≥ LLN istituzionale È consentito il ripristino dei livelli di potassio e magnesio durante il periodo di screening.
• Il soggetto è idoneo alla somministrazione orale del farmaco oggetto dello studio.

• Il soggetto di sesso femminile è idoneo a partecipare se il soggetto di sesso femminile non è in stato di gravidanza e si applica almeno una delle seguenti condizioni:

  • Non una donna in età fertile (WOCBP); O
  • Il WOCBP accetta di seguire la guida contraccettiva a partire dallo screening e continuare per tutto il periodo dello studio e per almeno 180 giorni dopo la somministrazione finale del farmaco in studio.
• Il soggetto di sesso femminile deve accettare di non allattare al seno a partire dallo screening e per tutto il periodo dello studio e per 60 giorni dopo l'ultima somministrazione del farmaco oggetto dello studio.
• Il soggetto di sesso femminile non deve donare ovuli a partire dallo screening e per tutto il periodo dello studio e per 180 giorni dopo l'ultima somministrazione del farmaco oggetto dello studio.
• Il soggetto di sesso maschile con partner di sesso femminile in età fertile deve accettare di utilizzare la contraccezione come dettagliato in Requisiti di contraccezione, a partire dallo screening e continuare per tutto il periodo dello studio e per 120 giorni dopo l'ultima somministrazione del farmaco in studio.
• Il soggetto di sesso maschile non deve donare sperma a partire dallo screening e per tutto il periodo dello studio e per 120 giorni dopo l'ultima somministrazione del farmaco oggetto dello studio.
• Il soggetto accetta di non partecipare a un altro studio interventistico durante il trattamento.

Criteri di esclusione:

• Al soggetto è stata diagnosticata la leucemia promielocitica acuta (APL).
• Il soggetto ha una leucemia BCR-ABL-positiva (leucemia mieloide cronica in crisi blastica).

• Il soggetto ha ricevuto una precedente terapia per AML, ad eccezione di quanto segue:

  • Leucaferesi d'emergenza
  • Idrossiurea
  • Trattamento preventivo con acido retinoico prima dell'esclusione di APL ≤ 7 giorni
  • Fattore di crescita o supporto di citochine
  • Steroidi
• Il soggetto ha una leucemia del sistema nervoso centrale clinicamente attiva.
• Al soggetto è stata diagnosticata un'altra neoplasia che richiede un trattamento concomitante (ad eccezione della terapia ormonale limitata a quelle terapie che prevengono la recidiva e/o la diffusione del cancro) o una neoplasia epatica indipendentemente dalla necessità di trattamento.
• Il soggetto richiede un trattamento concomitante con farmaci che sono forti induttori del citocromo P450 CYP3A/P-glicoproteina (P-gp).
• Il soggetto richiede un trattamento concomitante con farmaci che sono forti inibitori o induttori della P-gp ad eccezione dei farmaci considerati assolutamente essenziali per la cura del soggetto.
• Il soggetto richiede un trattamento concomitante con farmaci che prendono di mira il recettore 2B della serotonina 5-idrossitriptamina (5HT2BR) o il recettore non specifico sigma ad eccezione dei farmaci considerati assolutamente essenziali per la cura del soggetto.
• Il soggetto ha un'insufficienza cardiaca congestizia classificata come Classe IV della New York Heart Association.
• Soggetto con intervallo QT medio corretto da Fridericia (QTcF) > 480 ms allo screening basato sulla lettura centrale.
• Soggetto con una storia di sindrome del QT lungo allo screening.
• [Solo Ex-US]: Il soggetto presenta test di funzionalità polmonare noti con capacità di diffusione del monossido di carbonio (DLCO) ≤ 50%, volume espiratorio forzato nel primo secondo (FEV1) ≤ 60%, dispnea a riposo o che richiede ossigeno o qualsiasi neoplasia pleurica (è consentito l'uso transitorio di ossigeno supplementare).

• Il soggetto ha l'epatite B o C attiva o altra malattia epatica attiva.

  • I soggetti con antigene di superficie dell'epatite B positivo (HBsAg) o DNA dell'epatite B rilevabile non sono idonei.
  • I soggetti con HBsAg negativo, anticorpi core dell'epatite B positivi e anticorpi di superficie dell'epatite B negativi saranno idonei se il DNA dell'epatite B non è rilevabile.
  • I soggetti con anticorpi contro il virus dell'epatite C saranno idonei se l'RNA dell'epatite C non è rilevabile
• - Il soggetto presenta qualsiasi condizione che lo renda inadatto alla partecipazione allo studio, comprese eventuali controindicazioni dell'azacitidina.
• Il soggetto ha un'ipersensibilità nota o sospetta all'ASP2215, all'azacitidina o a qualsiasi componente delle formulazioni utilizzate.
• [Solo Stati Uniti]: il soggetto ha un'età compresa tra ≥ 65 e 74 anni, idoneo e disposto a ricevere chemioterapia di induzione intensiva.