Um teste do inibidor de tirosina quinase 3 (FLT3) semelhante à FMS, Gilteritinibe, administrado como terapia de manutenção após transplante alogênico para pacientes com FLT3/duplicação interna em tandem (ITD) leucemia mielóide aguda (LMA)

Critérios de inclusão cadastral

• O participante é considerado um candidato adequado para HCT e tem uma fonte aceitável de células-tronco de doadores alogênicos, conforme definido pela prática institucional (CHT alogênico para qualquer fonte de doador [irmão compatível, doador não aparentado (URD), URD incompatível, parentes haploidênticos ou cordão umbilical sangue] e qualquer fonte de enxerto [cordão umbilical, BM, sangue periférico (PB)], e qualquer condicionamento [condicionamento mieloablativo (MAC), condicionamento de intensidade reduzida (RIC) ou condicionamento não mieloablativo (NMA)] serão permitidos).
• O participante é considerado um adulto legal pela regulamentação local no momento da assinatura do formulário de consentimento informado (TCLE).
• O participante consente em permitir o acesso ao aspirado BM de diagnóstico ou amostra PB e/ou o DNA derivado dessa amostra, se disponível, que pode ser usado para validar um diagnóstico complementar que está sendo desenvolvido em paralelo com gilteritinibe.

• O participante confirmou AML morfologicamente documentada em CR1. Para fins de registro, CR1 será definido como < 5% de blastos na BM sem características morfológicas de leucemia aguda (por exemplo, Auer Rods) na BM sem evidência de doença extramedular, como envolvimento do sistema nervoso central ou sarcoma granulocítico.

  • O participante não recebeu mais de 2 ciclos de quimioterapia de indução para atingir CR1. Os ciclos de indução podem ser o mesmo regime ou regimes diferentes. O(s) regime(s) pode(m) conter agentes convencionais, agentes experimentais ou uma combinação de ambos.
  • Participantes com CR com recuperação de contagem incompleta (CRp ou CRi) são permitidos. A recuperação plaquetária incompleta (CRp) é definida como RC com contagem de plaquetas < 100 x 109/L. A recuperação incompleta do hemograma (CRi) é definida como RC com neutropenia residual < 1 x 109/L com ou sem recuperação plaquetária completa. A contagem de glóbulos vermelhos (RBC) e a independência da transfusão de plaquetas não são necessárias.
  • O tempo máximo permitido desde o estabelecimento do CR1 até o registro é de 12 meses.
• O participante tem a presença da mutação ativadora FLT3/ITD no BM ou PB, conforme determinado pela instituição local no momento do diagnóstico.

• O participante deve atender aos seguintes critérios, conforme indicado nos testes laboratoriais clínicos:

  • Creatinina sérica dentro da faixa normal, ou se a creatinina sérica estiver fora da faixa normal, então taxa de filtração glomerular (GFR) > 40 mL/min/1,73m2 conforme calculado com a equação de Cockcroft-Gault com ajuste se o peso corporal total for ≥ 125% do peso corporal ideal.
  • Bilirrubina total (TBL) ≤ 2,5 mg/dL, exceto para participantes com síndrome de Gilbert.
  • AST sérica e/ou alanina aminotransferase (ALT) < 3 x limite superior normal institucional (LSN).
• O participante tem fração de ejeção do ventrículo esquerdo em repouso ≥ 40%.
• O participante tem capacidade de difusão do pulmão para monóxido de carbono (DLCO) (corrigido para hemoglobina) ≥ 50% previsto e/ou volume expiratório forçado em 1 segundo (FEV1) ≥ 50% previsto.

• As participantes do sexo feminino devem:

  • Não ter potencial para engravidar:
  • pós-menopausa (definida como pelo menos 1 ano sem menstruação) antes da triagem ou
  • documentado como esterilizado cirurgicamente (pelo menos 1 mês antes da visita de triagem)

• Ou, se tiver potencial para engravidar,

  • Concordar em não tentar engravidar durante o estudo por 6 meses após a administração final do medicamento do estudo
  • E ter um teste de gravidez sérico negativo na triagem
  • E, se for heterossexualmente ativo, concorda em usar consistentemente contracepção altamente eficaz de acordo com os padrões localmente aceitos, além de um método de barreira começando na triagem e durante todo o período do estudo e por 6 meses após a administração final do medicamento do estudo.
  • Para sites do Reino Unido:
  • Formas altamente eficazes de controle de natalidade incluem:
  • Uso consistente e correto de contraceptivos hormonais estabelecidos que inibem a ovulação
  • Dispositivo intrauterino (DIU) ou sistema intrauterino (SIU) estabelecido
• As participantes do sexo feminino devem concordar em não amamentar ou doar óvulos durante o período de tratamento com o medicamento do estudo e por 6 meses após a administração final do medicamento do estudo.

• Participantes do sexo masculino (mesmo se esterilizados cirurgicamente) e parceiros que são mulheres com potencial para engravidar devem usar contracepção altamente eficaz, além de um método de barreira durante todo o período de tratamento com o medicamento do estudo e por 127 dias após a administração final do medicamento do estudo.

  • Para sites do Reino Unido:
  • Formas altamente eficazes de controle de natalidade incluem:
  • Uso consistente e correto de contraceptivos hormonais estabelecidos que inibem a ovulação
  • DIU ou SIU estabelecido
  • Vasectomia (A vasectomia é um método contraceptivo altamente eficaz, desde que a ausência de esperma tenha sido confirmada. Caso contrário, deve ser usado um método adicional de contracepção altamente eficaz.)
  • O homem é estéril devido a uma orquiectomia bilateral
• Os participantes do sexo masculino não devem doar esperma durante o período de tratamento com o medicamento do estudo e por 127 dias após a administração final do medicamento do estudo.
• O participante é capaz de tomar uma medicação oral.
• O participante concorda em não participar de outro estudo de intervenção durante o tratamento.

Critérios de inclusão de randomização

• O participante tem ≥ 30 dias e ≤ 90 dias da infusão de células hematopoiéticas.
• O participante alcançou o enxerto. O enxerto é definido como ANC ≥ 500 células/μL e plaquetas ≥ 20000/μL em 3 medições consecutivas (cada uma ocorrendo com pelo menos 1 dia de intervalo). O participante não deve ter recebido uma transfusão de plaquetas nos 7 dias anteriores à primeira medição.
• O participante confirmou AML morfologicamente documentada em andamento em CR1. Para fins de randomização, CR1 será definido como < 5% de blastos sem características morfológicas de leucemia aguda (por exemplo, Auer Rods) na BM sem evidência de doença extramedular, como envolvimento do sistema nervoso central ou sarcoma granulocítico.

• O participante atende aos seguintes critérios, conforme indicado nos testes laboratoriais clínicos:

  • Creatinina sérica dentro da faixa normal, ou se a creatinina sérica estiver fora da faixa normal, então TFG > 40 mL/min/1,73m2 conforme calculado com a equação de Cockcroft-Gault com ajuste se o peso corporal total for ≥ 125% do peso corporal ideal.
  • TBL < 2,5 mg/dL, exceto para participantes com síndrome de Gilbert.
  • Soro AST e/ou ALT < 3 x LSN institucional.
  • Potássio e magnésio séricos ≥ o limite inferior institucional do normal (LLN).

• Se o participante desenvolveu GVHD agudo geral de graus II-IV, os seguintes critérios devem ser atendidos para serem randomizados:

  • Sem necessidade de > 0,5 mg/kg de dose diária de prednisona (ou equivalente) dentro de 1 semana após a randomização
  • Nenhuma escalada de imunossupressão sistêmica em termos de aumento de corticosteróides ou adição de novo agente/modalidade dentro de 2 semanas após a randomização. (Observe que é permitido aumentar os inibidores de calcineurina ou sirolimus para atingir os níveis terapêuticos mínimos.) A pele tópica e os esteróides tópicos gastrointestinais são permitidos.
• O participante é capaz de tomar medicação oral.

Critérios de exclusão de registro

• O participante teve um transplante alogênico anterior.
• O participante tem pontuação de status de desempenho de Karnofsky < 70%.
• O participante requer tratamento com medicamentos concomitantes que são fortes indutores de CYP3A dentro de 14 dias após o início do medicamento do estudo.
• O participante requer tratamento com medicamentos concomitantes que tenham como alvo o receptor 1 de serotonina 5-hidroxitriptamina (5HT1R) ou receptor 2B de 5-hidroxitriptamina (5HT2BR) ou receptor inespecífico sigma, com exceção de medicamentos considerados absolutamente essenciais para o cuidado do participante.
• O participante tem um intervalo QT corrigido por Fridericia (QTcF) > 450 ms (média de determinações triplicadas) por leitura central.
• O participante tem Síndrome do QT longo na triagem.
• O participante tem uma infecção conhecida pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV).
• O participante tem infecção ativa por hepatite B, conforme determinado por NAAT ou ensaio de antígeno de superfície. Os participantes que adquiriram imunidade por exposição anterior (HBcAb positivo / HBsAb positivo / HBsAg negativo) são elegíveis.
• O participante tem infecção ativa por hepatite C, conforme determinado pelo NAAT. O NAAT deve ser realizado se o participante tiver sorologia positiva para hepatite C. Os participantes que tiveram exposição anterior e não têm vírus detectável por eliminação espontânea ou tratamento são elegíveis.

• O participante tem uma infecção descontrolada. Se uma infecção bacteriana ou viral estiver presente, o participante deve estar recebendo terapia definitiva e não apresentar sinais de progressão da infecção por 72 horas antes do registro. Se houver infecção fúngica, o participante deve estar recebendo terapia antifúngica sistêmica definitiva e não apresentar sinais de infecção progressiva por 1 semana antes do registro.

  • A progressão da infecção é definida como instabilidade hemodinâmica atribuível à sepse ou novos sintomas, piora dos sinais físicos ou achados radiográficos atribuíveis à infecção.
  • Febre persistente sem outros sinais ou sintomas não será interpretada como progressão da infecção.
• O participante teve um infarto do miocárdio dentro de 6 meses antes do registro ou insuficiência cardíaca Classe III ou IV da New York Heart Association (NYHA), angina não controlada, arritmias ventriculares graves não controladas ou evidência eletrocardiográfica de isquemia aguda.
• O participante tem uma doença médica ou psiquiátrica grave que pode interferir na participação neste estudo clínico.
• A participante está amamentando ou grávida.
• O participante tem malignidades prévias, exceto carcinoma lobular de mama in situ, carcinoma basocelular totalmente ressecado ou carcinoma de células escamosas da pele ou carcinoma cervical tratado in situ.

Câncer tratado com intenção curativa ≥ 5 anos será permitido. Câncer tratado com intenção curativa < 5 anos antes não será permitido.

Critérios de exclusão de randomização

• O participante requer tratamento com medicamentos concomitantes que são fortes indutores de CYP3A dentro de 14 dias após o início do medicamento do estudo.
• O participante requer tratamento com medicamentos concomitantes que tenham como alvo serotonina 5HT1R ou 5HT2BR ou receptor inespecífico sigma, com exceção de medicamentos considerados pelo investigador como absolutamente essenciais para o cuidado do participante e para os quais não existe alternativa aceitável.
• O participante tem um intervalo QTcF > 450 ms (média de determinações triplicadas) por leitura central.
• O participante precisa de oxigênio suplementar, com exceção do uso de pressão positiva contínua não invasiva (CPAP) existente à noite.
• O participante usou agentes experimentais dentro de 4 semanas após a randomização.
• O participante usou terapia experimental para GVHD agudo dentro de 4 semanas após a randomização. Se não tiver certeza da definição de "experimental", recomenda-se a discussão com um dos presidentes do protocolo.

• O participante tem uma infecção descontrolada. Se uma infecção bacteriana ou viral estiver presente, o participante deve estar recebendo terapia definitiva e não apresentar sinais de progressão da infecção por 72 horas antes da randomização. Se houver infecção fúngica, o participante deve estar recebendo terapia antifúngica sistêmica definitiva e não apresentar sinais de infecção progressiva por 1 semana antes da randomização.

  • A progressão da infecção é definida como instabilidade hemodinâmica atribuível à sepse ou novos sintomas, piora dos sinais físicos ou achados radiográficos atribuíveis à infecção.
  • Febre persistente sem outros sinais ou sintomas não será interpretada como progressão da infecção.