FMS-szerű tirozin-kináz 3 (FLT3) gátló gilteritinib próba, amelyet fenntartó terápiaként alkalmaznak allogén transzplantációt követően FLT3/belső tandem duplikációban (ITD) szenvedő akut mieloid leukémiában (AML) szenvedő betegeknél

Regisztráció felvételi kritériumai

• A résztvevőt megfelelő jelöltnek tekintik a HCT-re, és az intézményi gyakorlatban meghatározottak szerint elfogadható allogén donor őssejtforrással rendelkezik (allogén HCT bármely donorforráshoz [egyező testvér, nem rokon donor (URD), nem megfelelő URD, kapcsolódó haploidentikus vagy köldökzsinór) vér] és bármely graftforrás [köldökzsinór, BM, perifériás vér (PB)], és minden kondicionálás [mieloablatív kondicionálás (MAC), csökkentett intenzitású kondicionálás (RIC) vagy nem myeloablatív kondicionálás (NMA)] megengedett).
• A résztvevő a helyi szabályozás szerint nagykorúnak minősül a tájékozott hozzájárulási űrlap (ICF) aláírásakor.
• A résztvevő hozzájárul ahhoz, hogy hozzáférést biztosítson a diagnosztikai BM aspirátumhoz vagy PB-mintához és/vagy az abból a mintából származó DNS-hez, ha rendelkezésre áll, amely felhasználható a gilteritinibbel párhuzamosan kifejlesztett kísérődiagnosztika validálására.

• A résztvevő megerősítette, morfológiailag dokumentált AML-t a CR1-ben. A regisztráció céljaira a CR1 < 5%-os blasztok a BM-ben, amelyek nem mutatnak akut leukémia morfológiai jellemzőit (pl. Auer Rods) a BM-ben, és nem mutatnak olyan extramedulláris betegségeket, mint a központi idegrendszer érintettsége vagy granulocitás szarkóma.

  • A résztvevő nem kapott 2 ciklusnál több indukciós kemoterápiát a CR1 eléréséhez. Az indukciós ciklusok lehetnek ugyanazok vagy különbözőek. A kezelési rend(ek) tartalmazhatnak hagyományos szereket, vizsgálati szereket vagy mindkettő kombinációját.
  • Azok a résztvevők, akiknek CR-je nem teljes a szám helyreállítása (CRp vagy CRi), megengedett. A nem teljes thrombocyta-visszanyerés (CRp) a CR definíciója szerint < 100 x 109/l. A nem teljes vérkép helyreállítása (CRi) CR-nek minősül, ha reziduális neutropenia < 1 x 109/l, teljes vérlemezke-helyreállással vagy anélkül. A vörösvérsejtszám (RBC) és a vérlemezke-transzfúzió függetlensége nem szükséges.
  • A CR1 létrehozásától a regisztrációig maximálisan megengedett idő 12 hónap.
• A résztvevőnél az FLT3/ITD-t aktiváló mutáció jelen van a BM-ben vagy PB-ben, ahogy azt a helyi intézmény a diagnóziskor megállapította.

• A résztvevőnek meg kell felelnie a klinikai laboratóriumi vizsgálatokon feltüntetett alábbi kritériumoknak:

  • A szérum kreatinin a normál tartományon belül van, vagy ha a szérum kreatinin a normál tartományon kívül van, akkor a glomeruláris filtrációs ráta (GFR) > 40 ml/perc/1,73 m2 a Cockcroft-Gault egyenlettel számítva kiigazítással, ha a teljes testtömeg ≥ az ideális testsúly 125%-a.
  • Összes bilirubin (TBL) ≤ 2,5 mg/dl, kivéve a Gilbert-szindrómában szenvedőket.
  • A szérum AST és/vagy alanin aminotranszferáz (ALT) < a normál intézményi felső határának (ULN) 3-szorosa.
• A résztvevő bal kamrai ejekciós frakciója nyugalmi állapotban ≥ 40%.
• A résztvevő tüdejének szén-monoxid-diffundáló kapacitása (DLCO) (hemoglobinra korrigálva) ≥ 50% előre jelzett és/vagy kényszerített kilégzési térfogat 1 másodperc alatt (FEV1) ≥ 50% előrejelzett.

• A női résztvevőknek:

  • Legyen nem fogamzóképes:
  • postmenopauzális (meghatározás szerint legalább 1 év menstruáció nélkül) a szűrést megelőzően ill
  • műtétileg sterilizáltként dokumentálva (legalább 1 hónappal a szűrővizsgálat előtt)

• Vagy ha fogamzóképes korú,

  • Fogadja el, hogy a vizsgálat során a vizsgálati gyógyszer utolsó beadása után 6 hónapig nem próbál teherbe esni
  • És legyen negatív szérum terhességi teszt a szűréskor
  • És ha heteroszexuálisan aktív, vállalja, hogy következetesen alkalmazza a rendkívül hatékony fogamzásgátlást a helyileg elfogadott szabványoknak megfelelően a barrier módszer mellett, amely a szűréskor kezdődik és a vizsgálati időszak alatt, valamint a vizsgálati gyógyszer utolsó beadása után 6 hónapig.
  • Az Egyesült Királyság webhelyei esetében:
  • A fogamzásgátlás rendkívül hatékony formái a következők:
  • Az ovulációt gátló, bevált hormonális fogamzásgátlók következetes és helyes alkalmazása
  • Kiépített méhen belüli eszköz (IUD) vagy intrauterin rendszer (IUS)
• A női résztvevőknek bele kell egyezniük abba, hogy nem szoptatnak és nem adományoznak petesejteket a vizsgálati gyógyszeres kezelési időszak alatt és a vizsgálati gyógyszer utolsó beadása után 6 hónapig.

• A férfi résztvevőknek (még akkor is, ha műtétileg sterilizálták), és a fogamzóképes korban lévő nők partnereinek rendkívül hatékony fogamzásgátlást kell alkalmazniuk a barrier módszer mellett a vizsgálati gyógyszeres kezelés teljes időtartama alatt és a vizsgálati gyógyszer utolsó beadása után 127 napig.

  • Az Egyesült Királyság webhelyei esetében:
  • A fogamzásgátlás rendkívül hatékony formái a következők:
  • Az ovulációt gátló, bevált hormonális fogamzásgátlók következetes és helyes alkalmazása
  • Kialakult IUD vagy IUS
  • Vasectomia (A vazektómia rendkívül hatékony fogamzásgátlási módszer, feltéve, hogy a spermium hiányát megerősítették. Ha nem, akkor további rendkívül hatékony fogamzásgátlási módszert kell alkalmazni.)
  • A hím egy kétoldali orchiectomia miatt steril
• Férfi résztvevők nem adományozhatnak spermát a vizsgálati gyógyszeres kezelési időszak alatt és az utolsó vizsgálati gyógyszer beadása után 127 napig.
• A résztvevő szájon át szedhet gyógyszert.
• A résztvevő vállalja, hogy a kezelés alatt nem vesz részt további beavatkozási vizsgálatban.

Véletlenszerű felvételi kritériumok

• A résztvevő ≥ 30 nap és ≤ 90 nap a hematopoietikus sejt infúziótól.
• A résztvevő elérte a beültetést. A beültetést úgy határozzák meg, hogy az ANC ≥ 500 sejt/μL és a vérlemezkék ≥ 20000/μL 3 egymást követő mérés során (mindegyik legalább 1 napos különbséggel történik). A résztvevőnek az első mérést megelőző 7 napon belül nem kellett vérlemezke-transzfúzióban részesülnie.
• A résztvevő megerősítette a folyamatban lévő morfológiailag dokumentált AML-t a CR1-ben. A véletlen besorolás szempontjából a CR1-et 5%-nál kisebb, akut leukémia (például Auer Rods) morfológiai jellemzőkkel nem rendelkező blasztokként határozzuk meg a csontvelőben, és nincs bizonyíték extramedulláris betegségre, például központi idegrendszeri érintettségre vagy granulocitás szarkómára.

• A résztvevő megfelel a következő kritériumoknak a klinikai laboratóriumi vizsgálatok alapján:

  • A szérum kreatinin a normál tartományon belül van, vagy ha a szérum kreatinin a normál tartományon kívül van, akkor GFR > 40 ml/perc/1,73 m2 a Cockcroft-Gault egyenlettel számítva kiigazítással, ha a teljes testtömeg ≥ az ideális testsúly 125%-a.
  • TBL < 2,5 mg/dl, kivéve a Gilbert-szindrómás résztvevőket.
  • Szérum AST és/vagy ALT < 3x intézményi ULN.
  • A szérum kálium és magnézium ≥ a normál intézményi alsó határa (LLN).

• Ha a résztvevőnél általános II-IV. fokozatú akut GVHD alakult ki, a következő kritériumoknak kell teljesülniük a véletlenszerű besoroláshoz:

  • Nincs szükség > 0,5 mg/kg prednizon (vagy azzal egyenértékű) napi adagra a randomizálást követő 1 héten belül
  • A randomizációt követő 2 héten belül nem fokozódik a szisztémás immunszuppresszió a kortikoszteroidok növekedése vagy új szer/módszer hozzáadása tekintetében. (Ne feledje, hogy a kalcineurin-inhibitorok vagy a szirolimusz emelése megengedett a terápiás minimumszint elérése érdekében.) Helyi bőr és helyi gasztrointesztinális szteroidok alkalmazása megengedett.
• A résztvevő szájon át szedhet gyógyszert.

Regisztráció kizárási kritériumai

• A résztvevőnek korábban allogén transzplantációja volt.
• A résztvevő Karnofsky teljesítménystátusz-pontszáma < 70%.
• A résztvevőnek olyan egyidejű kezelésre van szüksége, amelyek erős CYP3A induktorok, a vizsgálati gyógyszer kezdetétől számított 14 napon belül.
• A résztvevőnek olyan egyidejű gyógyszeres kezelésre van szüksége, amelyek a szerotonin 5-hidroxitriptamin receptor 1-et (5HT1R) vagy az 5-hidroxi-triptamin receptor 2B-t (5HT2BR) vagy a szigma nem specifikus receptort célozzák, kivéve azokat a gyógyszereket, amelyek a résztvevő gondozásához feltétlenül elengedhetetlenek.
• A résztvevőnél a Fridericia-korrigált QT-intervallum (QTcF) > 450 msec (három párhuzamos meghatározás átlaga) központi leolvasásonként.
• A résztvevőnek hosszú QT-szindrómája van a szűréskor.
• A résztvevő humán immundeficiencia vírussal (HIV) ismert fertőzésben szenved.
• A résztvevőnek aktív hepatitis B fertőzése van, amint azt NAAT vagy felszíni antigén vizsgálat határozta meg. Azok a résztvevők, akik korábbi expozíció miatt immunitást szereztek (HBcAb pozitív / HBsAb pozitív / HBsAg negatív), jogosultak.
• A résztvevőnek aktív hepatitis C fertőzése van a NAAT szerint. A NAAT-t akkor kell elvégezni, ha a résztvevőnek pozitív szerológiája van hepatitis C-re. Azok a résztvevők, akik korábban már voltak expozícióban, és nem mutathatók ki vírussal sem spontán kiürüléssel, sem kezeléssel.

• A résztvevőnek kontrollálatlan fertőzése van. Bakteriális vagy vírusfertőzés esetén a résztvevőnek végleges terápiát kell kapnia, és a regisztráció előtt 72 órával nem kell előrehaladnia a fertőzésnek. Gombás fertőzés jelenléte esetén a résztvevőnek végleges szisztémás gombaellenes kezelésben kell részesülnie, és a regisztráció előtt 1 hétig semmilyen jele nem lehet előrehaladó fertőzésre.

  • Progresszív fertőzésnek minősül a szepszisnek vagy új tüneteknek tulajdonítható hemodinamikai instabilitás, a fertőzésnek tulajdonítható testi tünetek vagy radiográfiai leletek rosszabbodása.
  • A tartós láz egyéb jelek vagy tünetek nélkül nem értelmezhető előrehaladó fertőzésként.
• A résztvevő a regisztrációt vagy a New York Heart Association (NYHA) III. vagy IV. osztályú szívelégtelenségét megelőző 6 hónapon belül szívinfarktust szenvedett el, kontrollálatlan anginát, súlyos, kontrollálatlan kamrai aritmiákat vagy akut ischaemia elektrokardiográfiás bizonyítékát.
• A résztvevőnek súlyos orvosi vagy pszichiátriai betegsége van, amely valószínűleg akadályozza a klinikai vizsgálatban való részvételt.
• A résztvevő szoptat vagy terhes.
• A résztvevőnek korábban rosszindulatú daganatai vannak, kivéve a lebenyes emlőkarcinómát in situ, a teljesen reszekált bazális sejtes vagy laphámsejtes bőrkarcinómát vagy a kezelt in situ méhnyakrákot.

Engedélyezhető a 5 évvel korábban gyógyító szándékkal kezelt rák. Az 5 évvel korábban gyógyító szándékkal kezelt rák nem engedélyezett.

Randomizációs kizárási kritériumok

• A résztvevőnek olyan egyidejű kezelésre van szüksége, amelyek erős CYP3A induktorok a vizsgálati gyógyszer megkezdését követő 14 napon belül.
• A résztvevőnek olyan egyidejű gyógyszeres kezelésre van szüksége, amelyek a szerotonin 5HT1R vagy 5HT2BR vagy nem specifikus szigma receptort célozzák, kivéve azokat a gyógyszereket, amelyeket a vizsgáló a résztvevő ellátásához feltétlenül elengedhetetlennek tart, és amelyekre nincs elfogadható alternatíva.
• A résztvevő QTcF intervalluma > 450 ms (háromszori meghatározás átlaga) központi leolvasással.
• A résztvevőnek kiegészítő oxigénre van szüksége, kivéve a korábban meglévő non-invazív folyamatos pozitív légúti nyomás (CPAP) éjszakai használatát.
• A résztvevő a randomizálást követő 4 héten belül vizsgálati szereket használt.
• A résztvevő kísérleti terápiát alkalmazott az akut GVHD-re a randomizálást követő 4 héten belül. Ha nem biztos a „kísérleti” definíciójában, tanácsos megbeszélni a protokollelnökök egyikével.

• A résztvevőnek kontrollálatlan fertőzése van. Bakteriális vagy vírusfertőzés esetén a résztvevőnek végleges terápiát kell kapnia, és a randomizálást megelőző 72 órában semmi jele nem lehet előrehaladó fertőzésre. Ha gombás fertőzés van jelen, a résztvevőnek végleges szisztémás gombaellenes terápiát kell kapnia, és a randomizálás előtt 1 hétig nem kell prognosztizálnia a fertőzésre utaló jeleket.

  • Progresszív fertőzésnek minősül a szepszisnek vagy új tüneteknek tulajdonítható hemodinamikai instabilitás, a fertőzésnek tulajdonítható testi tünetek vagy radiográfiai leletek rosszabbodása.
  • A tartós láz egyéb jelek vagy tünetek nélkül nem értelmezhető előrehaladó fertőzésként.