Zkouška inhibitoru tyrosinkinázy 3 (FLT3) podobného FMS Gilteritinibu podávaného jako udržovací terapie po alogenní transplantaci u pacientů s FLT3/interní tandemovou duplikací (ITD) akutní myeloidní leukémií (AML)

Kritéria pro zařazení do registrace

• Účastník je považován za vhodného kandidáta na HCT a má přijatelný zdroj alogenních dárcovských kmenových buněk, jak je definováno v institucionální praxi (alogenní HCT pro jakýkoli zdroj dárce [shodný sourozenec, nepříbuzný dárce (URD), nesprávné URD, související haploidentická nebo pupeční šňůra krev] a jakýkoli zdroj štěpu [pupeční šňůra, BM, periferní krev (PB)] a jakékoli kondicionování [myeloablativní kondicionování (MAC), kondicionování se sníženou intenzitou (RIC) nebo nemyeloablativní kondicionování (NMA)].
• V době podpisu formuláře informovaného souhlasu (ICF) je účastník podle místních předpisů považován za plnoletého.
• Účastník souhlasí s tím, že umožní přístup k diagnostickému aspirátu BM nebo vzorku PB a/nebo DNA odvozené z tohoto vzorku, je-li k dispozici, která může být použita k ověření doprovodné diagnostiky, která se vyvíjí souběžně s gilteritinibem.

• Účastník má potvrzenou, morfologicky doloženou AML v ČR1. Pro účely registrace bude CR1 definován jako < 5 % blastů v BM bez morfologických charakteristik akutní leukémie (např. Auerovy tyče) v BM bez známek extramedulárního onemocnění, jako je postižení centrálního nervového systému nebo granulocytární sarkom.

  • Účastník nedostal více než 2 cykly indukční chemoterapie k dosažení CR1. Indukční cykly mohou být stejný režim nebo různé režimy. Režim(y) mohou obsahovat konvenční činidla, zkoumaná činidla nebo kombinaci obou.
  • Účastníci s CR s neúplným obnovením počtu (CRp nebo CRi) jsou povoleni. Neúplná obnova trombocytů (CRp) je definována jako CR s počtem trombocytů < 100 x 109/l. Neúplné obnovení krevního obrazu (CRi) je definováno jako CR s reziduální neutropenií < 1 x 109/l s nebo bez úplného obnovení krevních destiček. Počet červených krvinek (RBC) a nezávislost na transfuzi krevních destiček nejsou vyžadovány.
  • Maximální povolená doba od založení CR1 do registrace je 12 měsíců.
• Účastník má přítomnost aktivační mutace FLT3/ITD v BM nebo PB, jak určila místní instituce při diagnóze.

• Účastník musí splňovat následující kritéria uvedená v klinických laboratorních testech:

  • Sérový kreatinin v normálním rozmezí, nebo pokud je sérový kreatinin mimo normální rozmezí, pak glomerulární filtrace (GFR) > 40 ml/min/1,73 m2 jak je vypočteno pomocí Cockcroft-Gaultovy rovnice s úpravou, pokud je celková tělesná hmotnost ≥ 125 % ideální tělesné hmotnosti.
  • Celkový bilirubin (TBL) ≤ 2,5 mg/dl, kromě účastníků s Gilbertovým syndromem.
  • AST a/nebo alaninaminotransferáza (ALT) v séru < 3 x institucionální horní hranice normálu (ULN).
• Účastník má klidovou ejekční frakci levé komory ≥ 40 %.
• Účastník má difuzní kapacitu plic pro oxid uhelnatý (DLCO) (korigovaný na hemoglobin) ≥ 50 % předpokládaného objemu a/nebo usilovného výdechového objemu za 1 sekundu (FEV1) ≥ 50 % předpokládaného objemu.

• Účastnice musí buď:

  • Být neplodný:
  • postmenopauzální (definováno jako minimálně 1 rok bez menstruace) před screeningem popř
  • zdokumentováno jako chirurgicky sterilizované (nejméně 1 měsíc před screeningovou návštěvou)

• Nebo, pokud máte možnost otěhotnět,

  • Souhlaste s tím, že se nebudete pokoušet otěhotnět během studie po dobu 6 měsíců po posledním podání studovaného léku
  • A mít negativní těhotenský test v séru při screeningu
  • A pokud jste heterosexuálně aktivní, souhlaste s konzistentním používáním vysoce účinné antikoncepce podle místně uznávaných standardů navíc k bariérové ​​metodě počínaje screeningem a po celou dobu studie a po dobu 6 měsíců po konečném podání studovaného léku.
  • Pro weby ve Spojeném království:
  • Mezi vysoce účinné formy antikoncepce patří:
  • Důsledné a správné užívání zavedené hormonální antikoncepce, která inhibuje ovulaci
  • Zavedené nitroděložní tělísko (IUD) nebo nitroděložní systém (IUS)
• Ženy účastnící se musí souhlasit s tím, že nebudou kojit nebo darovat vajíčka během období léčby studovaným lékem a po dobu 6 měsíců po posledním podání studovaného léku.

• Mužští účastníci (i když chirurgicky sterilizovaní) a partneři, kteří jsou ženami ve fertilním věku, musí používat kromě bariérové ​​metody vysoce účinnou antikoncepci po celou dobu léčby studovaným lékem a po dobu 127 dnů po posledním podání studovaného léku.

  • Pro weby ve Spojeném království:
  • Mezi vysoce účinné formy antikoncepce patří:
  • Důsledné a správné užívání zavedené hormonální antikoncepce, která inhibuje ovulaci
  • Zavedené IUD nebo IUS
  • Vasektomie (Vasektomie je vysoce účinná metoda antikoncepce za předpokladu, že byla potvrzena nepřítomnost spermií. Pokud ne, měla by být použita další vysoce účinná metoda antikoncepce.)
  • Samec je sterilní díky oboustranné orchiektomii
• Mužští účastníci nesmějí darovat spermie po celou dobu léčby studovaným lékem a 127 dní po posledním podání studovaného léku.
• Účastník je schopen užívat perorální lék.
• Účastník souhlasí, že se během léčby nezúčastní jiné intervenční studie.

Randomizační kritéria zahrnutí

• Účastník je ≥ 30 dnů a ≤ 90 dnů od infuze hematopoetických buněk.
• Účastník dosáhl přihojení. Přihojení štěpu je definováno jako ANC ≥ 500 buněk/μl a krevní destičky ≥ 20 000/μl ve 3 po sobě jdoucích měřeních (každé se odehrává v intervalu nejméně 1 dne). Účastník nesmí mít transfuzi krevních destiček během 7 dnů před prvním měřením.
• Účastník potvrdil probíhající morfologicky dokumentovanou AML v CR1. Pro účely randomizace bude CR1 definován jako < 5 % blastů bez morfologických charakteristik akutní leukémie (např. Auerovy tyče) v BM bez známek extramedulárního onemocnění, jako je postižení centrálního nervového systému nebo granulocytární sarkom.

• Účastník splňuje následující kritéria uvedená v klinických laboratorních testech:

  • Sérový kreatinin v normálním rozmezí, nebo pokud je sérový kreatinin mimo normální rozmezí, pak GFR > 40 ml/min/1,73 m2 jak je vypočteno pomocí Cockcroft-Gaultovy rovnice s úpravou, pokud je celková tělesná hmotnost ≥ 125 % ideální tělesné hmotnosti.
  • TBL < 2,5 mg/dl, s výjimkou účastníků s Gilbertovým syndromem.
  • AST a/nebo ALT v séru < 3 x ústavní ULN.
  • Hladina draslíku a hořčíku v séru ≥ ústavní dolní hranice normálu (LLN).

• Pokud se u účastníka vyvinula celková akutní GVHD stupně II-IV, musí být pro randomizaci splněna následující kritéria:

  • Není potřeba > 0,5 mg/kg prednisonu (nebo ekvivalentní) denní dávky během 1 týdne od randomizace
  • Žádná eskalace systémové imunosuprese ve smyslu zvýšení kortikosteroidů nebo přidání nové látky / modality během 2 týdnů od randomizace. (Všimněte si, že zvýšení kalcineurinových inhibitorů nebo sirolimu k dosažení terapeutických minimálních hladin je povoleno.) Topické kožní a topické gastrointestinální steroidy jsou povoleny.
• Účastník je schopen užívat léky perorálně.

Kritéria vyloučení z registrace

• Účastník již dříve prodělal alogenní transplantaci.
• Účastník má skóre stavu výkonnosti Karnofsky < 70 % .
• Účastník vyžaduje léčbu souběžnými léky, které jsou silnými induktory CYP3A, do 14 dnů od zahájení léčby studovaným lékem.
• Účastník vyžaduje léčbu souběžnými léky, které cílí na serotonin 5-hydroxytryptaminový receptor 1 (5HT1R) nebo 5-hydroxytryptaminový receptor 2B (5HT2BR) nebo sigma nespecifický receptor s výjimkou léků, které jsou považovány za absolutně nezbytné pro péči o účastníka.
• Účastník má Fridericia-korigovaný QT interval (QTcF) > 450 ms (průměr trojitého stanovení) na centrální čtení.
• Účastník má při screeningu syndrom dlouhého QT.
• Účastník má známou infekci virem lidské imunodeficience (HIV).
• Účastník má aktivní infekci hepatitidou B, jak bylo stanoveno testem NAAT nebo povrchovým antigenem. Účastníci, kteří získali imunitu z minulé expozice (HBcAb pozitivní / HBsAb pozitivní / HBsAg negativní), jsou způsobilí.
• Účastník má aktivní infekci hepatitidou C, jak bylo stanoveno NAAT. NAAT se musí provést, pokud má účastník pozitivní sérologii na hepatitidu C. Způsobilí jsou účastníci, kteří byli v minulosti vystaveni a nemají žádný detekovatelný virus ani spontánním vymizením, ani léčbou.

• Účastník má nekontrolovanou infekci. Pokud je přítomna bakteriální nebo virová infekce, musí účastník dostávat definitivní terapii a 72 hodin před registrací nesmí vykazovat žádné známky postupující infekce. Pokud je přítomna plísňová infekce, musí účastník dostávat definitivní systémovou antimykotickou terapii a 1 týden před registrací nesmí vykazovat žádné známky progrese infekce.

  • Progredující infekce je definována jako hemodynamická nestabilita způsobená sepsí nebo novými symptomy, zhoršující se fyzické příznaky nebo rentgenové nálezy související s infekcí.
  • Přetrvávající horečka bez dalších známek nebo symptomů nebude interpretována jako postupující infekce.
• Účastník prodělal infarkt myokardu během 6 měsíců před registrací nebo srdeční selhání třídy III nebo IV podle New York Heart Association (NYHA), nekontrolovanou anginu pectoris, závažné nekontrolované ventrikulární arytmie nebo elektrokardiografický důkaz akutní ischemie.
• Účastník má vážné zdravotní nebo psychiatrické onemocnění, které pravděpodobně naruší účast v této klinické studii.
• Účastnice kojí nebo je těhotná.
• Účastník má předchozí malignity, kromě lobulárního karcinomu prsu in situ, plně resekovaného bazaliomu nebo spinocelulárního karcinomu kůže nebo léčeného karcinomu děložního hrdla in situ.

Rakovina léčená s léčebným záměrem před ≥ 5 lety bude povolena. Rakovina léčená s léčebným záměrem před < 5 lety nebude povolena.

Kritéria vyloučení náhodnosti

• Účastník vyžaduje léčbu souběžnými léky, které jsou silnými induktory CYP3A, do 14 dnů od zahájení studie.
• Účastník vyžaduje léčbu souběžnými léky, které cílí na serotoninový 5HT1R nebo 5HT2BR nebo sigma nespecifický receptor, s výjimkou léků, které jsou zkoušejícím považovány za absolutně nezbytné pro péči o účastníka a pro které neexistuje žádná přijatelná alternativa.
• Účastník má interval QTcF > 450 ms (průměr trojitého stanovení) při centrálním čtení.
• Účastník potřebuje doplňkový kyslík s výjimkou použití dříve existujícího neinvazivního kontinuálního pozitivního tlaku v dýchacích cestách (CPAP) v noci.
• Účastník použil výzkumné látky do 4 týdnů od randomizace.
• Účastník použil experimentální terapii pro akutní GVHD během 4 týdnů od randomizace. Pokud si nejste jisti definicí „experimentálního“, doporučuje se projednání s jedním z předsedů protokolu.

• Účastník má nekontrolovanou infekci. Pokud je přítomna bakteriální nebo virová infekce, musí účastník dostávat definitivní terapii a po dobu 72 hodin před randomizací nesmí vykazovat známky progrese infekce. Pokud je přítomna plísňová infekce, musí účastník dostávat definitivní systémovou antimykotickou terapii a 1 týden před randomizací nesmí vykazovat známky progrese infekce.

  • Progredující infekce je definována jako hemodynamická nestabilita způsobená sepsí nebo novými symptomy, zhoršující se fyzické příznaky nebo rentgenové nálezy související s infekcí.
  • Přetrvávající horečka bez dalších známek nebo symptomů nebude interpretována jako postupující infekce.