Ensaio de resfriamento intranasal BrainCool-Migraine

As técnicas mecânicas para aliviar os sintomas da enxaqueca têm sido usadas há muitos anos, sendo o resfriamento e a compressão os mais frequentemente aplicados. A crioterapia é o método não farmacológico mais comum de alívio da dor auto-administrado atualmente usado por pessoas que sofrem de enxaqueca. O primeiro manuscrito documentando a aplicação de misturas de gelo foi publicado por James Arnott em 1849. Técnicas simples baseadas em crioterapia, usando vários métodos de aplicação de frio e gelo, foram relatadas nas últimas três décadas. Friedman descreveu um dispositivo que utilizava tubos ocos de metal resfriados por água fria circulante, aplicados na região periapical dos molares superiores. Sprouse-Blum relatou o benefício da aplicação de compressas de gelo congeladas visando as artérias carótidas na frente do pescoço no tratamento da enxaqueca.

Vários mecanismos fisiopatológicos de ação têm sido propostos. Esses mecanismos incluem:

1. Mecanismo neurovascular: a aplicação de frio induz vasoconstrição com subsequente diminuição do fluxo sanguíneo a jusante. Isso leva à inibição da liberação de mediadores inflamatórios, o que resulta em diminuição da permeabilidade vascular e edema local.
2. Bloqueio da dor por efeito diferencial na condução nervosa: A crioterapia induz analgesia diminuindo a velocidade da condução nervosa, com pequenas fibras mielinizadas sendo afetadas primeiro, seguidas por grandes fibras mielinizadas e as fibras não mielinizadas sendo afetadas por último. Através do mecanismo do portão de controle da dor, afetando primeiro os pequenos aferentes nociceptivos mielinizados da dor, a crioterapia induz analgesia.
3. Mecanismo metabólico: A crioterapia diminui a atividade metabólica e enzimática, devido à redução da demanda de trifosfato de adenosina (ATP) e oxigênio.
4. Canais de Potencial Receptor Transitório (TRP): Estudos recentes sugerem que os canais TRP podem desempenhar um papel na dor de cabeça e na gênese da dor devido à sua resposta a estímulos ambientais, como mudanças de temperatura.

A cavidade nasal fornece uma grande área de superfície difusa que é altamente vascularizada. O resfriamento através da cavidade nasal, portanto, oferece a capacidade de resfriar através da fina placa cribriforme por meio de mecanismos condutivos diretos que não dependem da circulação espontânea, bem como de mecanismos hematogênicos indiretos. Numerosos ramos arteriais subaracnóideos e piais expostos ao líquido cefalorraquidiano (LCR) têm diâmetros na faixa dos vasos da retia mirabilia de animais nos quais o resfriamento seletivo do cérebro foi claramente estabelecido experimentalmente. A anatomia vascular permite a transferência de sangue venoso da pele da cabeça, bem como das membranas mucosas nasais e paranasais para a dura-máter, proporcionando assim uma excelente base para o processo convectivo de resfriamento evaporativo intranasal. A dura-máter, com sua alta vascularização, pode transmitir mudanças de temperatura ao compartimento liquórico, podendo influenciar a temperatura do parênquima cerebral direta ou indiretamente, via artérias cerebrais.

Supomos que outro efeito do resfriamento intranasal possa ser a vasoconstrição local e subsequente vasoconstrição associada das artérias cerebrais devido à presença do refrigerante nebulizado na cavidade nasal.

Muitos pacientes usam técnicas mecânicas para aliviar a dor de cabeça. Técnicas simples que foram recomendadas e experimentadas incluem a crioterapia. Aplicar uma bolsa de gelo na área dolorida tem sido o método mais mencionado. Muitos estudos que demonstram a eficácia de uma variedade de modalidades não farmacológicas foram revisados ​​ao longo dos anos. Embora a prova definitiva de eficácia através do método científico tradicional tenha faltado na maioria dos casos. Há um ensaio relatado por Friedman, onde o resfriamento intraoral foi aplicado. Alívio significativo da enxaqueca foi obtido com o resfriamento confinado à área. Trinta e cinco pacientes com enxaqueca episódica sintomática foram incluídos neste estudo, comparando 40 minutos de resfriamento intraoral bilateral, 50 mg de sumatriptano oral e 40 minutos de resfriamento simulado (língua). Tubos de metal ocos resfriados por água gelada circulante foram mantidos nas áreas periapicais dos molares superiores pelo paciente. Dor e náusea foram registradas no início e 1, 2, 4 e 24 horas após o início do tratamento, usando uma escala numérica de alívio dos sintomas. Alívio significativo da dor de cabeça média foi obtido por resfriamento maxilar e sumatriptano em todos os quatro intervalos de tempo, com alívio pobre obtido por placebo. O resfriamento maxilar foi mais eficaz do que o sumatriptano em todos os quatro intervalos de tempo. Alívio significativo da náusea foi obtido pelo resfriamento maxilar e sumatriptano no pós-tratamento e 2 e 4 horas depois. Em 24 horas, algumas dores de cabeça e recorrência de náuseas foram observadas com sumatriptano. A análise de variância de medidas repetidas indicou que ambos os tratamentos, droga (P = 0,024) e resfriamento maxilar (P = 0,001), reduziram a dor de cabeça, em comparação com o grupo controle. Sensibilidade na área pré-molar sugere inflamação local associada a vasodilatação e edema. Como o resfriamento pode resolver o edema local, os autores levantaram a possibilidade de que uma inflamação intraoral possa ser um fator na etiologia da enxaqueca. Embora seja possível, o efeito de resfriamento pode ter causado vasoconstrição indireta dos vasos sanguíneos meníngeos dilatados.

No estudo COOLHEAD 1, os investigadores descobriram que o uso do resfriamento intranasal RhinoChill® em um ambiente clínico para 15 pacientes proporcionou uma redução estatisticamente significativa da dor e dos sintomas associados à enxaqueca em 5 minutos e 10 minutos (durante o tratamento) e em 1 hora e 2 horas após o tratamento (todos os valores de p

A inscrição no estudo foi desafiadora, pois os participantes eram obrigados a comparecer à clínica do hospital para tratamento entre as 9h e as 19h, de segunda a sexta-feira, o que para alguns era muito difícil devido a uma enxaqueca e, para outros, o centro não era aberto para tratamento no momento de suas enxaquecas. Para aqueles que vieram para tratamento, descobriu-se que era penoso viajar enquanto uma enxaqueca estava presente.

Os resultados deste estudo demonstram que o dispositivo de resfriamento intranasal RhinoChill® é seguro e eficaz para tratar pacientes com enxaqueca no ambiente de uma clínica hospitalar. Neste estudo planejado do BrainCool-Migraine, o tratamento será autoadministrado pelo paciente. Para permitir uma inscrição mais rápida de pacientes no estudo, para avaliar esta metodologia de tratamento em um ambiente o mais próximo possível do mundo real e para minimizar qualquer carga ou desconforto para o paciente ao viajar para a clínica do hospital com uma enxaqueca ativa em por um lado, e para obter o melhor controle possível do estudo, por outro lado, a autoadministração pelo paciente neste estudo será permitida e exigida para ser feita em casa, em oposição à clínica ou em qualquer outro local. Os métodos e procedimentos de tratamento comprovados, conforme examinados e descritos no estudo clínico COOLHEAD 1, serão implementados em todos os procedimentos de tratamento do estudo BrainCool-Migraine para garantir a alta qualidade e os padrões associados ao estudo anterior.

É reconhecido que os tratamentos para enxaqueca são propensos a efeitos placebo, que são ainda mais reforçados pelo uso de um dispositivo médico em um ambiente hospitalar, portanto, neste estudo BrainCool-Migraine, o projeto será o de um estudo duplo-cego, randomizado, ensaio clínico multicêntrico controlado por placebo com dois braços.

A hipótese que propomos é que a aplicação do resfriamento da cavidade nasal RhinoChill® proporcionará alívio efetivo da dor e dos sintomas associados à enxaqueca episódica (com ou sem aura). A hipótese nula é que nenhuma diferença significativa nos escores de dor, resposta de dor de cabeça ou escores de gravidade dos sintomas será encontrada entre os grupos de tratamento ativo e placebo.