Um estudo comparando MB02 e Avastin® em indivíduos com câncer de pulmão de células não pequenas (NSCLC) não escamoso em estágio IIIB/IV (STELLA)

Critério de inclusão:

1. Indivíduos do sexo masculino e feminino com idade ≤ 18 anos a ≤ 80 anos.
2. O consentimento informado assinado deve ser obtido antes do início de qualquer procedimento ou tratamento específico do estudo, como confirmação da consciência e vontade do sujeito de cumprir os requisitos do estudo.
3. Os indivíduos devem ter recém-diagnosticado ou estágio IIIB/IV recorrente (definido pela sétima edição da classificação de Tumor, Nó e Metástase (TNM) para câncer de pulmão, 2010) NSCLC não escamoso não passível de cirurgia com intenção curativa e não ter recebido qualquer tratamento sistêmico terapia para doença avançada (critérios de exclusão 3 e 4). Para indivíduos com doença recorrente, pelo menos 6 meses devem ter decorrido antes da randomização do tratamento adjuvante anterior.
4. Radioterapia anterior se concluída > 4 semanas antes da randomização. A radioterapia paliativa para lesões ósseas é permitida se concluída > 2 semanas de randomização.
5. Os indivíduos devem ter pelo menos 1 lesão mensurável unidimensional por RECIST versão 1.1 (avaliada localmente).
6. Os indivíduos devem ter um status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤1 na triagem.

7. Os indivíduos devem ter função hepática, renal e hematológica adequada definida como:

   • Função hepática: nível de bilirrubina <1,5 o limite superior do normal (LSN), níveis de alanina aminotransferase (ALT) e aspartato aminotransferase (AST) <2,5 × LSN.
   • Função renal: nível de creatinina sérica <1,5 × LSN, depuração de creatinina calculada (CrCl) >50 mL/min (fórmula de Cockcroft-Gault), relação proteína/creatinina na urina <1. Indivíduos com relação proteína/creatinina na urina >1 podem ser inscritos se tiverem <1 g de proteína na coleta de urina de 24 horas.
   • Função hematológica: Contagem absoluta de neutrófilos >1,5×109 /L; plaquetas >100×109 /L, hemoglobina (Hb) >9 g/dL.
   • Parâmetros de coagulação adequados, como: INR ≤ 2,0 e aPTT ≤ 1,5 x LSN dentro de 7 dias antes da randomização para pacientes que não receberam terapia de anticoagulação.
8. Os indivíduos elegíveis devem ter uma pressão arterial sistólica de ≤ 140 mm Hg e uma pressão arterial diastólica de ≤ 90 mm Hg na triagem.
9. As mulheres com potencial para engravidar e seus parceiros devem concordar em aderir aos métodos de prevenção da gravidez durante todo o estudo (incluindo as consultas de acompanhamento, quando aplicável). Mulheres com potencial para engravidar são definidas como aquelas que não são cirurgicamente estéreis (não foram submetidas a laqueadura tubária bilateral, ooforectomia bilateral ou histerectomia) e não pós-menopáusicas.

Os participantes e seus parceiros devem concordar em usar um método contraceptivo altamente eficaz, para evitar que as mulheres engravidem durante o estudo. Formas medicamente aceitáveis ​​de controle de natalidade podem incluir o seguinte, com a aprovação do médico assistente:

• Contracepção hormonal combinada (contendo estrogênio e progestágeno) associada à inibição da ovulação (oral, intravaginal ou transdérmica), contracepção hormonal somente com progestágeno associada à inibição da ovulação (oral, injetável, implantável), dispositivo intrauterino, sistema intrauterino de liberação de hormônio, oclusão tubária bilateral, parceiro vasectomizado, abstinência sexual.

  10. Podem ser incluídas mulheres não férteis, ou seja, aquelas fisiologicamente incapazes de engravidar, por:

• Histerectomia.
• Ooforectomia bilateral (ovariectomia).
• Laqueadura tubária bilateral ou,
• Mulheres pós-menopáusicas definidas como:

Indivíduos que não usam terapia de reposição hormonal (TRH) e tiveram cessação total da menstruação por ≥ 1 ano e têm mais de 45 anos de idade OU, em casos questionáveis, têm hormônio folículo estimulante > 40 mIU/mL e valor de estradiol < 40 pg/mL (<140 pmol/L).

As participantes devem descontinuar a TRH antes da inclusão no estudo devido ao potencial de inibição das enzimas do citocromo que metabolizam estrogênios e progestágenos. Para a maioria das formas de TRH, pelo menos 2 a 4 semanas devem decorrer entre a cessação da TRH e a determinação do estado de menopausa; a duração desse intervalo depende do tipo e dosagem da TRH.

Se for determinado que um sujeito do sexo feminino não está na pós-menopausa, esse sujeito deve usar contracepção adequada, conforme definido imediatamente acima (inclusão 8).

Critério de exclusão:

1. Incapacidade de cumprir os procedimentos do protocolo.
2. Participação em outro ensaio clínico ou tratamento com outro agente experimental dentro de 4 semanas ou 5 meias-vidas do agente experimental antes da randomização, o que for mais longo.
3. Indivíduos previamente tratados com anticorpos monoclonais ou inibidores de moléculas pequenas contra o Fator de Crescimento Endotelial Vascular (VEGF) ou receptores de VEGF, incluindo Avastin®.
4. Indivíduos que receberam quimioterapia anterior, imunoterapia, terapia direcionada ou terapia biológica para o câncer de pulmão. Nota: Terapia adjuvante e neoadjuvante são permitidas (ver: critério de inclusão 3).
5. Indivíduos com doença conhecida do sistema nervoso central, com exceção dos indivíduos com metástases cerebrais tratadas que concluíram o tratamento (radiação, cirurgia ou cirurgia estereotáxica) e não receberam esteróides por pelo menos 4 semanas antes da randomização. Indivíduos com metástases do sistema nervoso central tratados por ressecção neurocirúrgica ou biópsia cerebral realizada dentro de 8 semanas antes da randomização serão excluídos. Indivíduos com histórico ou conhecido de metástases cerebrais devem passar por exames de imagem cerebral durante a triagem.
6. Uso atual ou recente (dentro de 10 dias da primeira dose do tratamento do estudo) de aspirina (pelo menos 325 mg/dia) ou outros anti-inflamatórios não esteróides com atividade antiplaquetária ou tratamento com dipiridamol (Persantine®), ticlopidina (Ticlid®) , clopidogrel (Plavix®) ou cilostazol (Pletal®).
7. Uso atual ou recente (dentro de 5 dias) de anticoagulação terapêutica ou uso de agente trombolítico. O uso profilático de heparina de baixo peso molecular é permitido.
8. Indivíduos com um INR >2, a menos que recebam tratamento de anticoagulação ativa, serão excluídos.
9. Indivíduos com diagnóstico de carcinoma de pequenas células do pulmão ou carcinoma de células escamosas do pulmão. Tumores mistos devem ser categorizados de acordo com a histologia predominante. Se elementos de células pequenas estiverem presentes, o assunto será excluído.
10. Indivíduos com tumores conhecidos que abrigam o receptor do fator de crescimento epidérmico ativador e o receptor de tirosina quinase do linfoma anaplásico (avaliado localmente).
11. Indivíduos com histórico de hipersensibilidade à substância ativa (bevacizumabe, carboplatina e/ou paclitaxel) ou a qualquer um dos excipientes (como trealose desidratada, fosfato de sódio ou polissorbato 20).
12. Indivíduos com infecção viral ativa conhecida, incluindo, entre outros: hepatite B, hepatite C ou HIV.
13. Sujeitos que estão grávidas ou amamentando. Mulheres com potencial para engravidar devem ter um teste de gravidez negativo na triagem.
14. Indivíduos com cirurgia de grande porte anterior, biópsia aberta, pleurodese aberta ou lesão traumática significativa dentro de 4 semanas antes da randomização ou aqueles previstos para exigir cirurgia de grande porte durante o estudo.
15. Indivíduos que fizeram uma biópsia central ou outro procedimento cirúrgico menor, excluindo a colocação do dispositivo de acesso vascular, pleurodese fechada, toracocentese e mediastinoscopia, dentro de 1 semana após a randomização.
16. Indivíduos com história de fístula abdominal, perfuração GI, abscesso intra-abdominal dentro de 6 meses após a randomização.
17. Indivíduos com uma ferida que não cicatriza, úlcera ativa ou fratura óssea não tratada.
18. Indivíduos com história prévia de crise hipertensiva ou encefalopatia hipertensiva.
19. Indivíduos com Grau II da New York Heart Association ou maior insuficiência cardíaca congestiva, ou angina, infarto do miocárdio dentro de 6 meses antes da randomização; arritmia sintomática ou arritmia cardíaca grave que requer medicação; fração de ejeção anormal do ventrículo esquerdo < 50% avaliada por ultrassom ou aquisição multigatada.
20. Indivíduos com malignidade prévia dentro de 3 anos após a randomização (exceto carcinoma basocelular superficial e carcinoma escamoso superficial (pele) ou carcinoma in situ do colo uterino, bexiga ou próstata).
21. Indivíduos com histórico de evento vascular significativo dentro de 6 meses antes da randomização (incluindo, mas não limitado a infarto do miocárdio e acidente vascular cerebral ou ataque isquêmico transitório).
22. Indivíduos com diátese hemorrágica conhecida ou coagulopatia significativa definida como evento hemorrágico de grau ≥ 2 dentro de 3 meses antes da randomização.
23. Indivíduos com histórico de hemoptise de grau ≥2 dentro de 6 meses antes da randomização (≥0,5 colheres de chá de sangue vermelho brilhante por evento).
24. Indivíduos com tumor(es) invadindo ou comprimindo os principais vasos sanguíneos.