Une étude comparant MB02 et Avastin® chez des sujets atteints d'un cancer du poumon non épidermoïde non à petites cellules (NSCLC) de stade IIIB/IV (STELLA)

Critère d'intégration:

1. Sujets masculins et féminins âgés de ≤ 18 ans à ≤ 80 ans.
2. Un consentement éclairé signé doit être obtenu avant le début de toute procédure ou traitement spécifique à l'étude comme confirmation de la prise de conscience du sujet et de sa volonté de se conformer aux exigences de l'étude.
3. Les sujets doivent avoir un CPNPC non squameux de stade IIIB/IV nouvellement diagnostiqué ou récurrent (défini par la septième édition de la classification Tumor, Node and Metastasis (TNM) pour le cancer du poumon, 2010) non susceptible d'être opéré à visée curative, et ne pas avoir reçu de traitement systémique traitement pour une maladie avancée (critères d'exclusion 3 et 4). Pour les sujets présentant une maladie récurrente, au moins 6 mois doivent s'être écoulés avant la randomisation du traitement adjuvant précédent.
4. Radiothérapie antérieure si terminée > 4 semaines avant la randomisation. La radiothérapie palliative des lésions osseuses est autorisée si elle est terminée > 2 semaines de randomisation.
5. Les sujets doivent avoir au moins 1 lésion mesurable unidimensionnelle selon la version RECIST 1.1 (évaluée localement).
6. Les sujets doivent avoir un statut de performance du Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 1 lors du dépistage.

7. Les sujets doivent avoir une fonction hépatique, rénale et hématologique adéquate définie comme :

   • Fonction hépatique : taux de bilirubine < 1,5 la limite supérieure de la normale (LSN), taux d'alanine aminotransférase (ALT) et d'aspartate aminotransférase (AST) < 2,5 × LSN.
   • Fonction rénale : taux de créatinine sérique < 1,5 × LSN, clairance de la créatinine calculée (CrCl) > 50 ml/min (formule de Cockcroft-Gault), rapport protéines urinaires/créatinine < 1. Les sujets dont le rapport protéines urinaires/créatinine est > 1 peuvent être recrutés s'ils ont < 1 g de protéines dans la collecte d'urine de 24 heures.
   • Fonction hématologique : Nombre absolu de neutrophiles > 1,5 × 109/L ; plaquettes >100×109/L, hémoglobine (Hb) >9 g/dL.
   • Paramètres de coagulation adéquats tels que : INR ≤ 2,0 et aPTT ≤ 1,5 x LSN dans les 7 jours précédant la randomisation pour les patients ne recevant pas de traitement anticoagulant.
8. Les sujets éligibles doivent avoir une pression artérielle systolique ≤ 140 mm Hg et une pression artérielle diastolique ≤ 90 mm Hg lors du dépistage.
9. Les femmes en âge de procréer et leurs partenaires doivent accepter d'adhérer aux méthodes de prévention de la grossesse pendant toute la durée de l'étude (y compris les visites de suivi, le cas échéant). Les femmes en âge de procréer sont définies comme celles qui ne sont pas chirurgicalement stériles (n'ont pas subi de ligature bilatérale des trompes, d'ovariectomie bilatérale ou d'hystérectomie) et qui ne sont pas ménopausées.

Les sujets et leurs partenaires doivent accepter d'utiliser une méthode de contraception hautement efficace, afin d'éviter que les femmes ne tombent enceintes tout au long de l'étude. Les formes médicalement acceptables de contrôle des naissances peuvent inclure les éléments suivants, avec l'approbation du médecin traitant :

• Contraception hormonale combinée (contenant des œstrogènes et des progestatifs) associée à une inhibition de l'ovulation (orale, intravaginale ou transdermique), contraception hormonale progestative seule associée à une inhibition de l'ovulation (orale, injectable, implantable), dispositif intra-utérin, système intra-utérin de libération d'hormones, occlusion tubaire bilatérale, partenaire vasectomisé, abstinence sexuelle.

  10. Les femmes non fertiles peuvent être incluses, c'est-à-dire celles qui sont physiologiquement incapables de devenir enceintes, en raison de :

• Hystérectomie.
• Ovariectomie bilatérale (ovariectomie).
• Ligature bilatérale des trompes ou,
• Femmes ménopausées définies comme :

Sujets n'utilisant pas de traitement hormonal substitutif (THS) et ayant connu un arrêt total des règles pendant ≥ 1 an et être âgés de plus de 45 ans, OU, dans les cas douteux, avoir une hormone folliculo-stimulante > 40 mUI/mL et une valeur d'estradiol < 40 pg/mL (<140 pmol/L).

Les sujets doivent interrompre le THS avant l'inscription à l'étude en raison du potentiel d'inhibition des enzymes cytochromes qui métabolisent les œstrogènes et les progestatifs. Pour la plupart des formes de THS, au moins 2 à 4 semaines doivent s'écouler entre l'arrêt du THS et la détermination du statut ménopausique ; la durée de cet intervalle dépend du type et de la posologie du THS.

S'il est déterminé qu'un sujet féminin n'est pas ménopausé, ce sujet doit utiliser une contraception adéquate, telle que définie immédiatement ci-dessus (inclusion 8).

Critère d'exclusion:

1. Incapacité à se conformer aux procédures protocolaires.
2. Participation à un autre essai clinique ou traitement avec un autre agent expérimental dans les 4 semaines ou 5 demi-vies de l'agent expérimental avant la randomisation, selon la plus longue.
3. Sujets précédemment traités avec des anticorps monoclonaux ou des inhibiteurs de petites molécules contre le facteur de croissance endothélial vasculaire (VEGF) ou les récepteurs du VEGF, y compris Avastin®.
4. Sujets ayant déjà reçu une chimiothérapie, une immunothérapie, une thérapie ciblée ou une thérapie biologique pour leur cancer du poumon. Remarque : Les traitements adjuvants et néo-adjuvants sont autorisés (cf. critère d'inclusion 3).
5. Sujets ayant une maladie connue du système nerveux central, à l'exception des sujets présentant des métastases cérébrales traitées qui ont terminé le traitement (radiothérapie, chirurgie ou chirurgie stéréotaxique) et n'ont pas reçu de stéroïdes pendant au moins 4 semaines avant la randomisation. Les sujets présentant des métastases du système nerveux central traités par résection neurochirurgicale ou biopsie cérébrale réalisée dans les 8 semaines précédant la randomisation seront exclus. Les sujets présentant des métastases cérébrales connues ou ayant des antécédents de métastases cérébrales doivent subir une imagerie cérébrale lors du dépistage.
6. Utilisation actuelle ou récente (dans les 10 jours suivant la première dose du traitement à l'étude) d'aspirine (au moins 325 mg/jour) ou d'autres anti-inflammatoires non stéroïdiens ayant une activité antiplaquettaire ou traitement par dipyridamole (Persantine®), ticlopidine (Ticlid®) , clopidogrel (Plavix®) ou cilostazol (Pletal®).
7. Utilisation actuelle ou récente (dans les 5 jours) d'anticoagulation thérapeutique ou utilisation d'un agent thrombolytique. L'utilisation prophylactique d'héparine de bas poids moléculaire est autorisée.
8. Les sujets avec un INR> 2, à moins de recevoir un traitement anticoagulant actif, seront exclus.
9. Sujets qui ont un diagnostic de carcinome à petites cellules du poumon ou de carcinome épidermoïde du poumon. Les tumeurs mixtes doivent être classées en fonction de l'histologie prédominante. Si de petits éléments cellulaires sont présents, le sujet sera exclu.
10. Sujets atteints de tumeurs connues qui hébergent le récepteur du facteur de croissance épidermique activateur et la tyrosine kinase du récepteur du lymphome anaplasique (évaluée localement).
11. Sujets ayant des antécédents d'hypersensibilité à la substance active (bévacizumab, carboplatine et/ou paclitaxel) ou à l'un des excipients (tels que le tréhalose déshydraté, le phosphate de sodium ou le polysorbate 20).
12. Sujets présentant une infection virale active connue, y compris, mais sans s'y limiter : l'hépatite B, l'hépatite C ou le VIH.
13. Les sujets qui sont enceintes ou qui allaitent. Les femmes en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse négatif lors du dépistage.
14. Sujets ayant déjà subi une intervention chirurgicale majeure, une biopsie ouverte, une pleurodèse ouverte ou une blessure traumatique importante dans les 4 semaines précédant la randomisation ou ceux qui devraient nécessiter une intervention chirurgicale majeure au cours de l'étude.
15. - Sujets ayant subi une biopsie au trocart ou ayant subi une autre intervention chirurgicale mineure, à l'exclusion de la mise en place d'un dispositif d'accès vasculaire, d'une pleurodèse fermée, d'une thoracentèse et d'une médiastinoscopie, dans la semaine suivant la randomisation.
16. Sujets ayant des antécédents de fistule abdominale, de perforation gastro-intestinale, d'abcès intra-abdominal dans les 6 mois suivant la randomisation.
17. Sujets avec une plaie non cicatrisante, un ulcère actif ou une fracture osseuse non traitée.
18. Sujets ayant des antécédents de crise hypertensive ou d'encéphalopathie hypertensive.
19. - Sujets atteints d'insuffisance cardiaque congestive de grade II ou supérieur de la New York Heart Association, ou d'angine de poitrine, d'infarctus du myocarde dans les 6 mois précédant la randomisation ; arythmie symptomatique ou arythmie cardiaque grave nécessitant des médicaments ; fraction d'éjection ventriculaire gauche anormale < 50 % évaluée par échographie ou scanner d'acquisition multipoint.
20. - Sujets ayant déjà eu une tumeur maligne dans les 3 ans suivant la randomisation (autre qu'un carcinome basocellulaire superficiel et un carcinome épidermoïde superficiel (peau), ou un carcinome in situ du col de l'utérus, de la vessie ou de la prostate).
21. - Sujets ayant des antécédents d'événement vasculaire significatif dans les 6 mois précédant la randomisation (y compris, mais sans s'y limiter, l'infarctus du myocarde et l'accident vasculaire cérébral ou l'accident ischémique transitoire).
22. - Sujets présentant une diathèse hémorragique connue ou une coagulopathie significative définie comme un événement hémorragique de grade ≥ 2 dans les 3 mois précédant la randomisation.
23. - Sujets ayant des antécédents d'hémoptysie de grade ≥ 2 dans les 6 mois précédant la randomisation (≥ 0, 5 cuillères à café de sang rouge vif par événement).
24. Sujets avec une ou plusieurs tumeurs envahissant ou comprimant les principaux vaisseaux sanguins.