Ficlatuzumabe com/dois Cetuximabe em Pacientes com Carcinoma Espinocelular de Cabeça/Pescoço Resistente a Cetuximabe, Recorrente ou Metastático

Critério de inclusão:

- Os pacientes devem ter HNSCC confirmado histologicamente de qualquer sítio primário, exceto nasofaríngeo se Tipo III da OMS (não queratinizante e EBV-positivo).

As histologias elegíveis incluem:

• Histologias de carcinoma basalóide, pouco diferenciado e indiferenciado.
• Carcinoma nasofaríngeo, Tipo I e II da OMS (queratinizante, não EBV positivo).
• Seios paranasais, lábios e locais do conduto auditivo externo.
• Carcinoma espinocelular de origem desconhecida, claramente relacionado à cabeça e pescoço.

Observação: A documentação do diagnóstico do sítio primário deve ser enviada com a solicitação de registro.

• Os pacientes devem ter doença recorrente e/ou metastática, preenchendo pelo menos um dos critérios definidos abaixo:
• Doença incurável avaliada por oncologia cirúrgica ou por radiação;
• doença metastática (M1);
• Doença persistente ou progressiva após irradiação com intenção curativa, e não candidato a salvamento cirúrgico devido a incurabilidade ou morbidade. Nota: Os pacientes que recusam a cirurgia radical são elegíveis.
• Para pacientes com sítio primário orofaríngeo ou apenas sítio primário desconhecido: Os pacientes devem ter status de HPV tumoral conhecido (p16). (Padrões aceitáveis ​​incluem imuno-histoquímica p16 (onde um tumor é classificado como p16-positivo quando mostra coloração nuclear e citoplasmática difusa em pelo menos 70% das células tumorais) e/ou avaliação do DNA do HPV.) Nota: Para esses indivíduos, documentação de p16 status deve ser enviado com o pacote de registro.
• Os pacientes devem ser resistentes ao cetuximabe cumprindo pelo menos um dos dois critérios definidos abaixo:
• Persistência da doença ou recorrência dentro de 6 meses após a conclusão da radioterapia definitiva com cetuximabe concomitante para doença localmente avançada. A quimioterapia de indução, se administrada, pode ou não incluir cetuximabe.
• Progressão da doença durante ou dentro de 6 meses de tratamento com cetuximabe no cenário recorrente e/ou metastático.

Nota: A exposição anterior ao cetuximab pode ter ocorrido em qualquer linha de terapia (primeira linha, segunda linha, etc.) e não é necessário que seja a terapia mais recente recebida.

• Os pacientes devem ser resistentes à platina ou inelegíveis para platina ao preencher pelo menos um dos três critérios definidos abaixo:
• Persistência da doença ou recorrência dentro de 6 meses após a conclusão da radioterapia definitiva para doença localmente avançada, quando a quimioterapia de platina foi administrada como um componente de indução e/ou tratamento sistêmico concomitante.
• Progressão da doença durante ou dentro de 6 meses de tratamento com quimioterapia de platina (por exemplo, carboplatina ou cisplatina) no cenário recorrente e/ou metastático.
• O paciente não é um candidato aceitável para quimioterapia de platina devido a comorbidades médicas, na opinião do investigador local.

Nota: A exposição prévia à platina pode ter ocorrido em qualquer linha de terapia (primeira linha, segunda linha, etc.) e não é necessário que seja a terapia mais recente recebida.

- Os pacientes devem ter exposição prévia a um mAb anti-PD1 ou anti-PDL1, se elegíveis para imunoterapia no julgamento do investigador local.

Nota: A exposição prévia a imunoterapias em investigação, incluindo anticorpos anti-CTLA4, anti-OX40, anti-CD40, anti-CD27, anti-TNFR ou outras imunoterapias em investigação, é aceitável.

• Os pacientes devem ter Status de desempenho 0-1 do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) no momento do consentimento informado (consulte o Apêndice B).
• Os pacientes devem ter idade ≥ 18 anos.
• Os pacientes devem consentir com uma biópsia de pesquisa do tecido tumoral no início do estudo, para a realização de estudos correlativos. Nos casos em que uma biópsia recente não é viável (ou seja, se um local de tumor acessível não pode ser biopsiado com risco clínico aceitável), o tecido de arquivo pode ser enviado em seu lugar, após discussão e aprovação do Patrocinador-Investigador.
• Os pacientes devem ter doença mensurável de acordo com os critérios RECIST, versão 1.1 (ver seção 6) por varredura dentro de 28 dias antes do registro.
• Os pacientes devem ter eletrólitos adequados, função hepática, renal e hematológica conforme definido abaixo dentro de 28 dias após o registro:
• Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥ 1500/mm3
• Contagem de plaquetas (PLT) ≥ 75.000/mm3
• Depuração de creatinina ≥ 30 mL/min por estimado pela fórmula de Cockraft-Gault:

• Depuração de creatinina calculada = [(140-idade) X (peso corporal real em kg) X (0,85 se mulher)]/(72 X creatinina sérica)

  * Bilirrubina total ≤ 1,5 vezes o limite superior do normal (LSN)

• AST (aspartato aminotransferase) ≤ 3 vezes LSN
• ALT (alanina aminotransferase) ≤ 3 vezes LSN
• Magnésio ≥ 1,2 mg/dL ou 0,5 mmol/L
• Cálcio corrigido ≥ 8,0 mg/dL ou 2,0 mmol/L
• Potássio ≥ 3,0 mmol/L (Observação: os pacientes podem ser suplementados para atingir valores aceitáveis ​​de eletrólitos).
• Albumina sérica ≥ 25 g/L (≥ 2,5 g/dL)
• Os pacientes devem assinar um consentimento informado por escrito antes de iniciar os procedimentos de triagem do estudo. Os pacientes devem ter a capacidade de entender e a vontade de assinar um documento de consentimento informado por escrito.
• As mulheres com potencial para engravidar (WOCBP) devem concordar em fazer um teste de gravidez no prazo de 14 dias antes do registro e um teste repetido no prazo de 3 dias após a primeira dose de ficlatuzumab.
• Os pacientes devem concordar em usar medidas contraceptivas altamente eficazes durante o estudo e por 60 dias após a última dose do medicamento do estudo. Isso inclui: Homens com potencial reprodutivo E mulheres com potencial para engravidar.
• O controle de natalidade eficaz inclui (a) dispositivo intra-uterino (DIU) mais um método de barreira; ou (b) 2 métodos de barreira. Métodos de barreira eficazes são preservativos masculinos ou femininos, diafragmas e espermicidas (cremes ou géis que contêm uma substância química para matar o esperma).

Critério de exclusão

• Local primário nasofaríngeo se Tipo III da OMS (não queratinizante e positivo para EBV conforme estabelecido no local).
• História de reações alérgicas ou anafiláticas graves ou hipersensibilidade a proteínas recombinantes ou excipientes do agente em investigação.
• Tratamento prévio com um inibidor de HGF/cMet, como rilotumumabe, crizotinibe, MetMAb ou ARQ197.
• Metástases descontroladas do sistema nervoso central (SNC), incluindo metástases leptomeníngeas, não são permitidas.

Nota: Indivíduos com metástases cerebrais previamente tratadas serão permitidos se as metástases cerebrais estiverem estáveis ​​sem tratamento com esteroides por pelo menos 2 semanas (radioterapia ou cirurgia).

• Falha na recuperação para Grau 1 ou linha de base de todos os efeitos tóxicos de quimioterapia anterior, radioterapia, terapia biológica, imunoterapia e/ou terapia experimental, com exceção de:
• Alopecia,
• Grau ≤ 2 neuropatia periférica,
• Grau ≤ 2 erupção cutânea relacionada ao cetuximabe ou outras alterações cutâneas,
• Hipomagnesemia (valores aceitáveis ​​detalhados nos critérios de exclusão abaixo),
• Hipocalemia (valores aceitáveis ​​detalhados nos critérios de exclusão abaixo) e
• Os valores aceitáveis ​​dos critérios de inclusão de ANC e PLT acima.
• Tratamento com cetuximabe 2 semanas antes da primeira dose do medicamento em estudo. Um período de washout de 2 semanas a partir do cetuximabe anterior é necessário, se aplicável.
• Tratamento com quimioterapia citotóxica, terapia direcionada, imunoterapia ou medicamento experimental 3 semanas antes da primeira dose do medicamento em estudo. É necessário um período de washout de 3 semanas a partir de qualquer quimioterapia citotóxica anterior, terapia direcionada, imunoterapia ou medicamento experimental, se aplicável.
• Doença pulmonar subjacente significativa, incluindo hipertensão pulmonar ou pneumonite intersticial.
• Edema periférico ≥ Grau 2 por NCI-CTCAE versão 4.0.
• Doença cardiovascular significativa, incluindo:
• Insuficiência cardíaca classe III ou IV da New York Heart Association (NYHA).
• Infarto do miocárdio dentro de 6 meses antes do registro.
• Angina grave ou instável nos 6 meses anteriores ao registro.
• História de arritmia ventricular grave (ou seja, taquicardia ventricular ou fibrilação ventricular).
• Arritmia cardíaca que requer medicação(ões) antiarrítmica(s). (Beta-bloqueadores, bloqueadores dos canais de cálcio e digoxina administrados com o objetivo de controlar a frequência da taquicardia supraventricular, incluindo fibrilação atrial e flutter atrial, não são classificados como medicamentos antiarrítmicos para fins de elegibilidade para o estudo.)
• Eventos trombóticos ou embólicos significativos nos 28 dias anteriores ao registro. (Eventos trombóticos ou embólicos significativos incluem, entre outros, acidente vascular cerebral ou ataque isquêmico transitório (AIT). A trombose relacionada ao cateter não é motivo de exclusão. O diagnóstico de trombose venosa profunda ou embolia pulmonar é permitido se ocorreu > 28 dias antes do registro e o paciente está assintomático e estável em terapia anticoagulante.)
• Qualquer outra condição médica (por exemplo, abuso de álcool) ou condição psiquiátrica que, na opinião do investigador local, possa interferir na participação do sujeito no estudo ou na interpretação dos resultados do estudo.
• História de segunda malignidade dentro de 2 anos antes do registro, exceto:
• Câncer de pele não melanoma excisado e curado,
• Carcinoma in situ de mama ou colo do útero,
• câncer de bexiga superficial,
• Câncer de tireoide diferenciado em estágio I que é ressecado ou observado,

• pT1a/pT1b câncer de próstata compreendendo < 5% de tecido ressecado com antígeno específico da próstata (PSA) normal desde a ressecção, ou

  * Câncer de próstata cT1a/cT1b tratado com braquiterapia ou radioterapia externa com PSA normal desde a radiação.

• Não totalmente recuperado de qualquer cirurgia anterior. Nota: A recuperação completa depende da opinião do investigador responsável pelo tratamento. Consulte o Patrocinador-Investigador, se necessário.
• Infecção sistêmica ativa que requer antibióticos ou antifúngicos sistêmicos dentro de 7 dias antes da primeira dose do medicamento do estudo, exceto antibióticos da família das tetraciclinas (tetraciclina, doxiciclina, minociclina) administrados para o tratamento de erupções cutâneas relacionadas ao cetuximabe podem ser continuadas de acordo com o julgamento do investigador.

Nota: Infecções tópicas ativas (por exemplo, candidíase oral) não excluem um indivíduo, mesmo se tratado com antibióticos sistêmicos ou antifúngicos sistêmicos.

• História de reação grave à infusão de cetuximabe ou anticorpo monoclonal.
• Conhecido por ser HIV positivo. Observação: o teste de HIV não é necessário para entrar neste protocolo.
• Mulheres grávidas ou amamentando. (Um teste de gravidez de urina negativo deve ser confirmado dentro de 14 dias após o registro e repetido dentro de 3 dias após a primeira dose do medicamento do estudo.)