Ficlatuzumab con/senza Cetuximab in pazienti con carcinoma a cellule squamose della testa/collo resistente a cetuximab, ricorrente o metastatico

Criterio di inclusione:

- I pazienti devono avere HNSCC istologicamente confermato da qualsiasi sito primario, ad eccezione del nasofaringeo se OMS di tipo III (non cheratinizzante e positivo per EBV).

Le istologie ammissibili includono:

• Istologie del carcinoma basaloide, scarsamente differenziato e indifferenziato.
• Carcinoma rinofaringeo, tipo I e II dell'OMS (cheratinizzante, non positivo per EBV).
• Seni paranasali, labbro e siti del condotto uditivo esterno.
• Carcinoma a cellule squamose di origine sconosciuta, chiaramente correlato alla testa e al collo.

Nota: la documentazione della diagnosi del sito primario deve essere presentata con la richiesta di registrazione.

• I pazienti devono avere una malattia ricorrente e/o metastatica, che soddisfi almeno uno dei criteri definiti di seguito:
• Malattia incurabile valutata mediante oncologia chirurgica o radioterapica;
• Malattia metastatica (M1);
• Malattia persistente o progressiva a seguito di radiazioni con intento curativo e non candidata al salvataggio chirurgico a causa di incurabilità o morbilità. Nota: i pazienti che rifiutano la chirurgia radicale sono idonei.
• Solo per i pazienti con sede primaria orofaringea o sede primaria sconosciuta: i pazienti devono avere uno stato HPV tumorale noto (p16). (Gli standard accettabili includono l'immunoistochimica p16 (in cui un tumore è classificato come p16-positivo quando mostra una colorazione nucleare e citoplasmatica diffusa in almeno il 70% delle cellule tumorali) e/o la valutazione del DNA dell'HPV.) Nota: per questi soggetti, la documentazione di p16 lo stato deve essere inviato con il pacchetto di registrazione.
• I pazienti devono essere resistenti al cetuximab soddisfacendo almeno uno dei due criteri definiti di seguito:
• Persistenza o recidiva della malattia entro 6 mesi dal completamento della radioterapia definitiva con cetuximab concomitante per malattia localmente avanzata. La chemioterapia di induzione, se somministrata, può includere o meno cetuximab.
• Progressione della malattia durante, o entro 6 mesi, dal trattamento con cetuximab nel setting ricorrente e/o metastatico.

Nota: una precedente esposizione a cetuximab può essersi verificata in qualsiasi linea di terapia (prima linea, seconda linea, ecc.) e non è necessario che sia la terapia più recente ricevuta.

• I pazienti devono essere resistenti al platino o non idonei al platino soddisfacendo almeno uno dei tre criteri definiti di seguito:
• Persistenza o recidiva della malattia entro 6 mesi dal completamento della radioterapia definitiva per malattia localmente avanzata, in cui la chemioterapia a base di platino è stata somministrata come componente dell'induzione e/o del trattamento sistemico concomitante.
• Progressione della malattia durante o entro 6 mesi dal trattamento con chemioterapia a base di platino (ad es. carboplatino o cisplatino) in ambito ricorrente e/o metastatico.
• Il paziente non è un candidato accettabile per la chemioterapia al platino a causa di comorbidità mediche, a giudizio del ricercatore locale.

Nota: una precedente esposizione al platino può essersi verificata in qualsiasi linea di terapia (prima linea, seconda linea, ecc.) e non è necessario che sia la terapia ricevuta più di recente.

- I pazienti devono avere una precedente esposizione a un mAb anti-PD1 o anti-PDL1, se idonei per l'immunoterapia a giudizio dello sperimentatore locale.

Nota: è accettabile una precedente esposizione a immunoterapie sperimentali, inclusi anticorpi anti-CTLA4, anti-OX40, anti-CD40, anti-CD27, anti-TNFR o altre immunoterapie sperimentali.

• I pazienti devono avere un Performance Status ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) 0-1 al momento del consenso informato (vedere Appendice B).
• I pazienti devono avere un'età ≥ 18 anni.
• I pazienti devono acconsentire a una biopsia di ricerca del tessuto tumorale al basale, per condurre studi correlati. Nei casi in cui una nuova biopsia non è fattibile (ovvero, se un sito tumorale accessibile non può essere biopsiato con un rischio clinico accettabile), è possibile inviare invece tessuto d'archivio, previa discussione e approvazione da parte dello Sponsor-Investigatore.
• I pazienti devono avere una malattia misurabile secondo i criteri RECIST, versione 1.1 (vedere sezione 6) per scansione entro 28 giorni prima della registrazione.
• I pazienti devono avere un'adeguata funzionalità elettrolitica, epatica, renale ed ematologica come definito di seguito entro 28 giorni dalla registrazione:
• Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1500/mm3
• Conta piastrinica (PLT) ≥ 75.000/mm3
• Clearance della creatinina ≥ 30 ml/min per stimata dalla formula di Cockraft-Gault:

• Clearance della creatinina calcolata = [(140 anni) X (peso corporeo effettivo in kg) X (0,85 se femmina)]/(72 X creatinina sierica)

  * Bilirubina totale ≤ 1,5 volte il limite superiore della norma (ULN)

• AST (aspartato aminotransferasi) ≤ 3 volte ULN
• ALT (alanina aminotransferasi) ≤ 3 volte ULN
• Magnesio ≥ 1,2 mg/dL o 0,5 mmol/L
• Calcio corretto ≥ 8,0 mg/dL o 2,0 mmol/L
• Potassio ≥ 3,0 mmol/L (Nota: i pazienti possono assumere integratori per raggiungere valori elettrolitici accettabili).
• Albumina sierica ≥ 25 g/L (≥ 2,5 g/dL)
• I pazienti devono firmare il consenso informato scritto prima di iniziare le procedure di screening dello studio. I pazienti devono avere la capacità di comprendere e la disponibilità a firmare un documento di consenso informato scritto.
• Le donne in età fertile (WOCBP) devono accettare di sottoporsi a un test di gravidanza entro 14 giorni prima della registrazione e un test ripetuto entro 3 giorni dalla prima dose di ficlatuzumab.
• I pazienti devono accettare di utilizzare misure contraccettive altamente efficaci durante lo studio e per 60 giorni dopo l'ultima dose del farmaco in studio. Ciò include: Uomini in età fertile E donne in età fertile.
• Il controllo delle nascite efficace include (a) dispositivo intrauterino (IUD) più un metodo di barriera; o (b) 2 metodi di barriera. Metodi di barriera efficaci sono preservativi maschili o femminili, diaframmi e spermicidi (creme o gel che contengono una sostanza chimica per uccidere lo sperma).

Criteri di esclusione

• Sito primario rinofaringeo se OMS di tipo III (non cheratinizzante e positivo per EBV come stabilito presso il sito locale).
• Storia di gravi reazioni allergiche o anafilattiche o ipersensibilità alle proteine ​​ricombinanti o agli eccipienti nell'agente sperimentale.
• Trattamento precedente con un inibitore HGF/cMet come rilotumumab, crizotinib, MetMAb o ARQ197.
• Le metastasi incontrollate del sistema nervoso centrale (SNC), comprese le metastasi leptomeningee, non sono consentite.

Nota: i soggetti con metastasi cerebrali precedentemente trattate saranno ammessi se le metastasi cerebrali sono rimaste stabili senza trattamento steroideo per almeno 2 settimane (radioterapia o intervento chirurgico).

• Mancato recupero al Grado 1 o al basale da tutti gli effetti tossici della precedente chemioterapia, radioterapia, terapia biologica, immunoterapia e/o terapia sperimentale, ad eccezione di:
• Alopecia,
• Neuropatia periferica di grado ≤ 2,
• Rash correlato a cetuximab o altre alterazioni cutanee di grado ≤ 2,
• Ipomagnesiemia (valori accettabili dettagliati nei criteri di esclusione di seguito),
• Ipokaliemia (valori accettabili dettagliati nei criteri di esclusione di seguito) e
• I valori dei criteri di inclusione ANC e PLT accettabili sopra.
• Trattamento con cetuximab 2 settimane prima della prima dose del farmaco in studio. Se applicabile, è richiesto un periodo di washout di 2 settimane dal cetuximab precedente.
• Trattamento con chemioterapia citotossica, terapia mirata, immunoterapia o farmaco sperimentale 3 settimane prima della prima dose del farmaco in studio. È richiesto un periodo di sospensione di 3 settimane da qualsiasi precedente chemioterapia citotossica, terapia mirata, immunoterapia o farmaco sperimentale, se applicabile.
• Malattia polmonare sottostante significativa, inclusa ipertensione polmonare o polmonite interstiziale.
• Edema periferico ≥ Grado 2 per NCI-CTCAE versione 4.0.
• Malattie cardiovascolari significative, tra cui:
• Insufficienza cardiaca New York Heart Association (NYHA) classe III o IV.
• Infarto del miocardio entro 6 mesi prima della registrazione.
• Angina grave o instabile entro 6 mesi prima della registrazione.
• Storia di grave aritmia ventricolare (cioè tachicardia ventricolare o fibrillazione ventricolare).
• Aritmia cardiaca che richiede farmaci antiaritmici. (I beta-bloccanti, i calcio-antagonisti e la digossina somministrati ai fini del controllo della frequenza della tachicardia sopraventricolare, inclusi la fibrillazione atriale e il flutter atriale, non sono classificati come farmaci antiaritmici ai fini dell'ammissibilità allo studio.)
• Eventi trombotici o embolici significativi entro 28 giorni prima della registrazione. (Eventi trombotici o embolici significativi includono ma non sono limitati a ictus o attacco ischemico transitorio (TIA). La trombosi da catetere non è causa di esclusione. La diagnosi di trombosi venosa profonda o embolia polmonare è consentita se si è verificata > 28 giorni prima della registrazione e il paziente è asintomatico e stabile in terapia anticoagulante.)
• Qualsiasi altra condizione medica (ad esempio, abuso di alcol) o condizione psichiatrica che, secondo l'opinione dell'investigatore locale, potrebbe interferire con la partecipazione del soggetto allo studio o interferire con l'interpretazione dei risultati dello studio.
• Storia di seconda neoplasia nei 2 anni precedenti la registrazione tranne:
• Cancro della pelle non melanoma asportato e curato,
• Carcinoma in situ della mammella o della cervice,
• Carcinoma vescicale superficiale,
• Cancro tiroideo differenziato in stadio I che viene resecato o osservato,

• carcinoma prostatico pT1a/pT1b comprendente < 5% di tessuto resecato con normale antigene prostatico specifico (PSA) dopo la resezione, o

  * Cancro alla prostata cT1a/cT1b trattato con brachiterapia o radioterapia a fasci esterni con PSA normale dopo la radiazione.

• Non completamente guarito da qualsiasi precedente intervento chirurgico. Nota: il recupero completo è a parere dello sperimentatore curante. Consultare lo sponsor-investigatore, se necessario.
• L'infezione sistemica attiva che richiede antibiotici sistemici o antimicotici entro 7 giorni prima della prima dose del farmaco in studio, ad eccezione degli antibiotici della famiglia delle tetracicline (tetraciclina, doxiciclina, minociclina) somministrati per la gestione dell'eruzione cutanea correlata a cetuximab, può essere continuata a giudizio dello sperimentatore.

Nota: le infezioni topiche attive (ad esempio mughetto orale) non escludono un soggetto anche se trattato con antibiotici sistemici o antimicotici sistemici.

• Storia di grave reazione all'infusione di cetuximab o di un anticorpo monoclonale.
• Noto per essere sieropositivo. Nota: il test HIV non è richiesto per entrare in questo protocollo.
• Donne in gravidanza o allattamento. (Un test di gravidanza sulle urine negativo deve essere confermato entro 14 giorni dalla registrazione e ripetuto entro 3 giorni dalla prima dose del farmaco oggetto dello studio.)