Фиклатузумаб с/без цетуксимаба у пациентов с цетуксимаб-резистентной, рецидивирующей или метастатической плоскоклеточной карциномой головы/шеи

Критерии включения:

- Пациенты должны иметь гистологически подтвержденный HNSCC из любой первичной локализации, кроме носоглотки, если тип III ВОЗ (неороговевающий и EBV-положительный).

Подходящие гистологии включают:

• Базалоидная, низкодифференцированная и недифференцированная гистология карциномы.
• Рак носоглотки, тип I и II по ВОЗ (ороговевающий, не-ВЭБ-положительный).
• Околоносовые пазухи, губы и участки наружного слухового прохода.
• Плоскоклеточный рак неизвестной первичной формы, явно относящийся к голове и шее.

Примечание. Документация по первичной диагностике сайта должна быть представлена ​​вместе с запросом на регистрацию.

• У пациентов должно быть рецидивирующее и/или метастатическое заболевание, отвечающее хотя бы одному из критериев, определенных ниже:
• Неизлечимое заболевание по оценке хирургической или радиационной онкологии;
• Метастатическая (М1) болезнь;
• Стойкое или прогрессирующее заболевание после облучения с лечебной целью, не являющееся кандидатом на хирургическое спасение из-за неизлечимости или заболеваемости. Примечание. Пациенты, которые отказываются от радикальной операции, имеют право на участие.
• Только для пациентов с первичным очагом в ротоглотке или неизвестным первичным очагом: пациенты должны иметь известный опухолевой статус ВПЧ (p16). (Приемлемые стандарты включают иммуногистохимию p16 (где опухоль классифицируется как p16-положительная при наличии диффузного ядерного и цитоплазматического окрашивания не менее чем в 70% опухолевых клеток) и/или оценку ДНК ВПЧ). статус должен быть отправлен вместе с регистрационным пакетом.
• Пациенты должны быть резистентными к цетуксимабу при соблюдении хотя бы одного из двух критериев, определенных ниже:
• Персистирование или рецидив заболевания в течение 6 месяцев после завершения окончательной лучевой терапии с одновременным цетуксимабом при местно-распространенном заболевании. Индукционная химиотерапия, если она проводится, может включать или не включать цетуксимаб.
• Прогрессирование заболевания во время или в течение 6 месяцев лечения цетуксимабом в условиях рецидива и/или метастазирования.

Примечание. Предыдущее воздействие цетуксимаба могло иметь место в любой линии терапии (первой линии, второй линии и т. д.), и не обязательно, чтобы это была самая последняя полученная терапия.

• Пациенты должны быть резистентными к препаратам платины или неподходящими к препаратам платины при соблюдении хотя бы одного из трех критериев, определенных ниже:
• Сохранение или рецидив заболевания в течение 6 месяцев после завершения окончательной лучевой терапии местно-распространенного заболевания, когда химиотерапия препаратами платины применялась как компонент индукционной и/или сопутствующей системной терапии.
• Прогрессирование заболевания во время или в течение 6 месяцев лечения химиотерапией платиной (например, карбоплатином или цисплатином) в рецидивирующих и/или метастатических условиях.
• По мнению местного исследователя, пациент не является приемлемым кандидатом на химиотерапию препаратами платины из-за сопутствующих заболеваний.

Примечание. Предшествующее воздействие платины могло иметь место в любой линии терапии (первой линии, второй линии и т. д.), и это не обязательно должно быть самой последней терапией.

- Пациенты должны пройти предварительное воздействие mAb против PD1 или против PDL1, если по мнению местного исследователя они подходят для иммунотерапии.

Примечание. Допустимо предварительное применение исследуемых иммунотерапевтических препаратов, включая анти-CTLA4, анти-OX40, анти-CD40, анти-CD27, анти-TNFR антитела или другие экспериментальные иммунотерапевтические препараты.

• Пациенты должны иметь статус 0-1 Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) на момент получения информированного согласия (см. Приложение B).
• Возраст пациентов должен быть ≥ 18 лет.
• Пациенты должны дать согласие на исследовательскую биопсию опухолевой ткани на исходном уровне для проведения коррелятивных исследований. В случаях, когда свежая биопсия невозможна (т. е. если биопсия доступного участка опухоли невозможна с приемлемым клиническим риском), вместо этого может быть представлена ​​архивная ткань после обсуждения и одобрения Спонсором-исследователем.
• Пациенты должны иметь поддающееся измерению заболевание в соответствии с критериями RECIST, версия 1.1 (см. раздел 6) при каждом сканировании в течение 28 дней до регистрации.
• Пациенты должны иметь адекватные электролиты, функцию печени, почек и гематологию, как определено ниже, в течение 28 дней после регистрации:
• Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) ≥ 1500/мм3
• Количество тромбоцитов (PLT) ≥ 75 000/мм3
• Клиренс креатинина ≥ 30 мл/мин, рассчитанный по формуле Кокрафта-Голта:

• Расчетный клиренс креатинина = [(140 лет) X (фактическая масса тела в кг) X (0,85 для женщин)]/(72 X сывороточный креатинин)

  * Общий билирубин ≤ 1,5 раза выше верхней границы нормы (ВГН)

• АСТ (аспартатаминотрансфераза) ≤ 3 раза выше ВГН
• АЛТ (аланинаминотрансфераза) ≤ 3 раза выше ВГН
• Магний ≥ 1,2 мг/дл или 0,5 ммоль/л
• Скорректированный кальций ≥ 8,0 мг/дл или 2,0 ммоль/л
• Калий ≥ 3,0 ммоль/л (Примечание: пациенты могут получать добавки для достижения приемлемого уровня электролитов).
• Сывороточный альбумин ≥ 25 г/л (≥ 2,5 г/дл)
• Пациенты должны подписать письменное информированное согласие до начала процедур скрининга в рамках исследования. Пациенты должны иметь возможность понять и готовность подписать письменный документ об информированном согласии.
• Женщины детородного возраста (WOCBP) должны согласиться пройти тест на беременность в течение 14 дней до регистрации и повторный тест в течение 3 дней после приема первой дозы фиклатузумаба.
• Пациенты должны дать согласие на использование высокоэффективных средств контрацепции во время исследования и в течение 60 дней после приема последней дозы исследуемого препарата. Сюда входят: мужчины репродуктивного возраста И женщины детородного возраста.
• Эффективный контроль над рождаемостью включает (а) внутриматочную спираль (ВМС) плюс один барьерный метод; или (b) 2 барьерных метода. Эффективными барьерными методами являются мужские или женские презервативы, диафрагмы и спермициды (кремы или гели, содержащие химические вещества для уничтожения сперматозоидов).

Критерий исключения

• Назофарингеальный первичный участок, если тип III ВОЗ (неороговевающий и ВЭБ-положительный, установленный на локальном участке).
• Наличие в анамнезе тяжелых аллергических или анафилактических реакций или повышенной чувствительности к рекомбинантным белкам или вспомогательным веществам в исследуемом агенте.
• Предварительное лечение ингибитором HGF/cMet, таким как рилотумумаб, кризотиниб, MetMAb или ARQ197.
• Неконтролируемые метастазы в центральную нервную систему (ЦНС), включая лептоменингеальные метастазы, не допускаются.

Примечание. Субъекты с ранее леченными метастазами в головной мозг будут допущены, если метастазы в головной мозг были стабильными без лечения стероидами в течение как минимум 2 недель (лучевая терапия или хирургическое вмешательство).

• Неспособность восстановиться до степени 1 или исходного уровня после всех токсических эффектов предшествующей химиотерапии, лучевой терапии, биологической терапии, иммунотерапии и/или экспериментальной терапии, за исключением:
• алопеция,
• периферическая невропатия ≤ 2 степени,
• Сыпь или другие изменения кожи, связанные с цетуксимабом, ≤ 2 степени,
• Гипомагниемия (приемлемые значения, указанные в критериях исключения ниже),
• Гипокалиемия (приемлемые значения, указанные в критериях исключения ниже) и
• Приемлемые значения критериев включения ANC и PLT указаны выше.
• Лечение цетуксимабом за 2 недели до первой дозы исследуемого препарата. Если применимо, требуется 2-недельный период вымывания после предыдущего лечения цетуксимабом.
• Лечение цитотоксической химиотерапией, таргетной терапией, иммунотерапией или исследуемым препаратом за 3 недели до первой дозы исследуемого препарата. Если применимо, требуется 3-недельный период вымывания после любой предшествующей цитотоксической химиотерапии, таргетной терапии, иммунотерапии или исследуемого препарата.
• Значительное основное заболевание легких, включая легочную гипертензию или интерстициальный пневмонит.
• Периферический отек ≥ 2 степени по NCI-CTCAE версии 4.0.
• Серьезные сердечно-сосудистые заболевания, в том числе:
• Сердечная недостаточность Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA) класса III или IV.
• Инфаркт миокарда в течение 6 месяцев до постановки на учет.
• Тяжелая или нестабильная стенокардия в течение 6 месяцев до постановки на учет.
• Наличие в анамнезе серьезной желудочковой аритмии (например, желудочковой тахикардии или фибрилляции желудочков).
• Сердечная аритмия, требующая антиаритмических препаратов. (Бета-блокаторы, блокаторы кальциевых каналов и дигоксин, вводимые с целью контроля частоты суправентрикулярной тахикардии, включая мерцательную аритмию и трепетание предсердий, не классифицируются как антиаритмические препараты для целей включения в исследование.)
• Значительные тромботические или эмболические явления в течение 28 дней до регистрации. (Значительные тромботические или эмболические события включают, помимо прочего, инсульт или транзиторную ишемическую атаку (ТИА). Тромбоз, связанный с катетером, не является причиной для исключения. Диагноз тромбоза глубоких вен или тромбоэмболии легочной артерии допускается, если он возник более чем за 28 дней до постановки на учет, а также при отсутствии симптомов и стабильном состоянии пациента на антикоагулянтной терапии.)
• Любое другое заболевание (например, злоупотребление алкоголем) или психическое заболевание, которое, по мнению местного исследователя, может помешать участию субъекта в исследовании или интерпретировать результаты исследования.
• История второго злокачественного новообразования в течение 2 лет до регистрации, за исключением:
• Иссеченный и вылеченный немеланомный рак кожи,
• Карцинома in situ молочной железы или шейки матки,
• поверхностный рак мочевого пузыря,
• I стадия дифференцированного рака щитовидной железы, резецированного или наблюдаемого,

• pT1a/pT1b рак предстательной железы, включающий < 5% резецированной ткани с нормальным специфическим антигеном простаты (PSA) после резекции, или

  * рак предстательной железы cT1a/cT1b, пролеченный с помощью брахитерапии или дистанционной лучевой терапии с нормальным уровнем ПСА после облучения.

• Не полностью восстановился после какой-либо предыдущей операции. Примечание: Полное выздоровление, по мнению лечащего исследователя. При необходимости проконсультируйтесь со спонсором-исследователем.
• Активная системная инфекция, требующая системных антибиотиков или противогрибковых препаратов в течение 7 дней до первой дозы исследуемого препарата, за исключением антибиотиков семейства тетрациклинов (тетрациклин, доксициклин, миноциклин), назначаемых для лечения сыпи, связанной с цетуксимабом, может быть продолжена по решению исследователя.

Примечание. Активные местные инфекции (например, кандидоз ротовой полости) не исключают наличие субъекта, даже если его лечат системными антибиотиками или системными противогрибковыми препаратами.

• Тяжелая инфузионная реакция на цетуксимаб или моноклональное антитело в анамнезе.
• Известно, что он ВИЧ-положительный. Примечание. Тестирование на ВИЧ не требуется для участия в этом протоколе.
• Женщины, которые беременны или кормят грудью. (Отрицательный тест мочи на беременность должен быть подтвержден в течение 14 дней после регистрации и повторен в течение 3 дней после первой дозы исследуемого препарата.)