Ficlatuzumab con/sin cetuximab en pacientes con carcinoma de células escamosas de cabeza/cuello metastásico, recurrente o resistente a cetuximab

Criterios de inclusión:

- Los pacientes deben tener HNSCC confirmado histológicamente de cualquier sitio primario, excepto nasofaríngeo si es de tipo III de la OMS (no queratinizante y EBV positivo).

Las histologías elegibles incluyen:

• Histologías de carcinoma basaloide, pobremente diferenciado e indiferenciado.
• Carcinoma nasofaríngeo, Tipo I y II de la OMS (queratinizante, no EBV positivo).
• Sitios del seno paranasal, labio y canal auditivo externo.
• Carcinoma epidermoide de primario desconocido, claramente relacionado con cabeza y cuello.

Nota: La documentación del diagnóstico del sitio principal debe enviarse con la solicitud de registro.

• Los pacientes deben tener enfermedad recurrente y/o metastásica, cumpliendo al menos uno de los criterios definidos a continuación:
• Enfermedad incurable evaluada por oncología quirúrgica o radioterápica;
• enfermedad metastásica (M1);
• Enfermedad persistente o progresiva después de la radiación con intención curativa, y no es candidata para rescate quirúrgico debido a la incurabilidad o la morbilidad. Nota: Los pacientes que rechazan la cirugía radical son elegibles.
• Solo para pacientes con sitio primario orofaríngeo o sitio primario desconocido: Los pacientes deben tener un estado de VPH tumoral conocido (p16). (Los estándares aceptables incluyen inmunohistoquímica p16 (donde un tumor se clasifica como positivo para p16 cuando muestra tinción nuclear y citoplásmica difusa en al menos el 70 % de las células tumorales) y/o la evaluación del ADN del VPH). Nota: Para estos sujetos, la documentación de p16 el estado debe presentarse con el paquete de registro.
• Los pacientes deben ser resistentes a cetuximab cumpliendo al menos uno de los dos criterios definidos a continuación:
• Persistencia o recurrencia de la enfermedad dentro de los 6 meses posteriores a la finalización de la radioterapia definitiva con cetuximab concurrente para la enfermedad localmente avanzada. La quimioterapia de inducción, si se administró, puede haber incluido cetuximab o no.
• Progresión de la enfermedad durante, o dentro de los 6 meses, del tratamiento con cetuximab en el entorno recurrente y/o metastásico.

Nota: La exposición previa a cetuximab puede haber ocurrido en cualquier línea de terapia (primera línea, segunda línea, etc.) y no es necesario que sea la terapia recibida más reciente.

• Los pacientes deben ser resistentes al platino o no elegibles para el platino al cumplir al menos uno de los tres criterios definidos a continuación:
• Persistencia o recurrencia de la enfermedad dentro de los 6 meses posteriores a la finalización de la radioterapia definitiva para la enfermedad localmente avanzada, cuando se administró quimioterapia con platino como componente de la inducción y/o tratamiento sistémico concurrente.
• Progresión de la enfermedad durante o dentro de los 6 meses de tratamiento con quimioterapia con platino (p. ej., carboplatino o cisplatino) en el entorno recurrente y/o metastásico.
• El paciente no es un candidato aceptable para quimioterapia con platino debido a comorbilidades médicas, a juicio del investigador local.

Nota: La exposición previa al platino puede haber ocurrido en cualquier línea de terapia (primera línea, segunda línea, etc.) y no es necesario que sea la terapia recibida más reciente.

- Los pacientes deben tener una exposición previa a un mAb anti-PD1 o anti-PDL1, si son elegibles para inmunoterapia a juicio del investigador local.

Nota: Es aceptable la exposición previa a inmunoterapias en investigación, incluidos anticuerpos anti-CTLA4, anti-OX40, anti-CD40, anti-CD27, anti-TNFR u otras inmunoterapias en investigación.

• Los pacientes deben tener un estado funcional 0-1 del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) en el momento del consentimiento informado (consulte el Apéndice B).
• Los pacientes deben tener una edad ≥ 18 años.
• Los pacientes deben dar su consentimiento para una biopsia de investigación del tejido tumoral al inicio, para la realización de estudios correlativos. En los casos en los que una biopsia nueva no sea factible (es decir, si no se puede realizar una biopsia en un sitio tumoral accesible con un riesgo clínico aceptable), se puede enviar tejido de archivo en su lugar, después de la discusión y aprobación del patrocinador-investigador.
• Los pacientes deben tener una enfermedad medible según los criterios RECIST, versión 1.1 (consulte la sección 6) por escaneo dentro de los 28 días anteriores al registro.
• Los pacientes deben tener una función adecuada de electrolitos, hígado, riñón y hematología, como se define a continuación, dentro de los 28 días posteriores al registro:
• Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 1500/mm3
• Recuento de plaquetas (PLT) ≥ 75.000/mm3
• Aclaramiento de creatinina ≥ 30 mL/min por estimado por la fórmula de Cockraft-Gault:

• Depuración de creatinina calculada = [(140 años) X (peso corporal real en kg) X (0,85 si es mujer)]/(72 X creatinina sérica)

  * Bilirrubina total ≤ 1,5 veces el límite superior normal (LSN)

• AST (aspartato aminotransferasa) ≤ 3 veces ULN
• ALT (alanina aminotransferasa) ≤ 3 veces ULN
• Magnesio ≥ 1,2 mg/dL o 0,5 mmol/L
• Calcio corregido ≥ 8,0 mg/dL o 2,0 mmol/L
• Potasio ≥ 3,0 mmol/L (Nota: los pacientes pueden recibir suplementos para alcanzar valores aceptables de electrolitos).
• Albúmina sérica ≥ 25 g/L (≥ 2,5 g/dL)
• Los pacientes deben firmar un consentimiento informado por escrito antes de comenzar los procedimientos de selección del estudio. Los pacientes deben tener la capacidad de comprender y la voluntad de firmar un documento de consentimiento informado por escrito.
• Las mujeres en edad fértil (WOCBP) deben aceptar hacerse una prueba de embarazo dentro de los 14 días anteriores al registro y repetir la prueba dentro de los 3 días posteriores a la primera dosis de ficlatuzumab.
• Los pacientes deben aceptar usar medidas anticonceptivas altamente efectivas durante el estudio y durante 60 días después de la última dosis del fármaco del estudio. Esto incluye: Hombres en edad reproductiva Y mujeres en edad fértil.
• El control de la natalidad efectivo incluye (a) dispositivo intrauterino (DIU) más un método de barrera; o (b) 2 métodos de barrera. Los métodos de barrera efectivos son los condones masculinos o femeninos, los diafragmas y los espermicidas (cremas o geles que contienen una sustancia química para matar los espermatozoides).

Criterio de exclusión

• Sitio primario nasofaríngeo si el tipo III de la OMS (no queratinizante y EBV positivo según lo establecido en el sitio local).
• Antecedentes de reacciones alérgicas o anafilácticas graves o hipersensibilidad a proteínas recombinantes o excipientes en el agente en investigación.
• Tratamiento previo con un inhibidor de HGF/cMet como rilotumumab, crizotinib, MetMAb o ARQ197.
• No se permiten las metástasis no controladas del sistema nervioso central (SNC), incluidas las metástasis leptomeníngeas.

Nota: Se permitirán sujetos con metástasis cerebrales previamente tratadas si las metástasis cerebrales se han mantenido estables sin tratamiento con esteroides durante al menos 2 semanas (radioterapia o cirugía).

• Fracaso en la recuperación al Grado 1 o al valor inicial de todos los efectos tóxicos de la quimioterapia, radioterapia, terapia biológica, inmunoterapia y/o terapia experimental previas, con la excepción de:
• Alopecia,
• Neuropatía periférica de grado ≤ 2,
• Erupción u otros cambios en la piel relacionados con cetuximab de grado ≤ 2,
• Hipomagnesemia (valores aceptables detallados en los criterios de exclusión a continuación),
• Hipopotasemia (valores aceptables detallados en los criterios de exclusión a continuación), y
• Los valores aceptables de los criterios de inclusión ANC y PLT anteriores.
• Tratamiento con cetuximab 2 semanas antes de la primera dosis del fármaco del estudio. Se requiere un período de lavado de 2 semanas desde cetuximab anterior, si corresponde.
• Tratamiento con quimioterapia citotóxica, terapia dirigida, inmunoterapia o fármaco en investigación 3 semanas antes de la primera dosis del fármaco del estudio. Se requiere un período de lavado de 3 semanas de cualquier quimioterapia citotóxica previa, terapia dirigida, inmunoterapia o fármaco en investigación, si corresponde.
• Enfermedad pulmonar subyacente significativa, incluida hipertensión pulmonar o neumonitis intersticial.
• Edema periférico ≥ Grado 2 según NCI-CTCAE versión 4.0.
• Enfermedad cardiovascular significativa, que incluye:
• Insuficiencia cardíaca clase III o IV de la New York Heart Association (NYHA).
• Infarto de miocardio dentro de los 6 meses anteriores al registro.
• Angina severa o inestable dentro de los 6 meses anteriores al registro.
• Antecedentes de arritmia ventricular grave (es decir, taquicardia ventricular o fibrilación ventricular).
• Arritmia cardíaca que requiere medicación antiarrítmica. (Los bloqueadores beta, los bloqueadores de los canales de calcio y la digoxina administrados con el fin de controlar la frecuencia de la taquicardia supraventricular, incluida la fibrilación auricular y el aleteo auricular, no se clasifican como medicamentos antiarrítmicos a efectos de la elegibilidad del ensayo).
• Eventos trombóticos o embólicos significativos dentro de los 28 días anteriores al registro. (Los eventos trombóticos o embólicos significativos incluyen, entre otros, accidente cerebrovascular o ataque isquémico transitorio (AIT). La trombosis relacionada con el catéter no es motivo de exclusión. Se permite el diagnóstico de trombosis venosa profunda o embolia pulmonar si ocurrió > 28 días antes del registro y el paciente está asintomático y estable con terapia anticoagulante).
• Cualquier otra condición médica (p. ej., abuso de alcohol) o condición psiquiátrica que, en opinión del investigador local, pueda interferir con la participación del sujeto en el ensayo o interferir con la interpretación de los resultados del ensayo.
• Antecedentes de una segunda neoplasia maligna dentro de los 2 años anteriores al registro, excepto:
• Cáncer de piel no melanoma extirpado y curado,
• Carcinoma in situ de mama o cuello uterino,
• Cáncer de vejiga superficial,
• Cáncer de tiroides diferenciado en estadio I que se reseca u observa,

• cáncer de próstata pT1a/pT1b que comprende < 5 % del tejido resecado con antígeno prostático específico (PSA) normal desde la resección, o

  * Cáncer de próstata cT1a/cT1b tratado con braquiterapia o radioterapia de haz externo con PSA normal desde la radiación.

• No se recuperó completamente de ninguna cirugía anterior. Nota: La recuperación completa depende de la opinión del investigador tratante. Consulte al patrocinador-investigador, si es necesario.
• Infección sistémica activa que requiere antibióticos sistémicos o antifúngicos dentro de los 7 días previos a la primera dosis del fármaco del estudio, excepto los antibióticos de la familia de las tetraciclinas (tetraciclina, doxiciclina, minociclina) administrados para el tratamiento de la erupción cutánea relacionada con cetuximab, según el criterio del investigador.

Nota: Las infecciones tópicas activas (por ejemplo, la candidiasis oral) no excluyen a un sujeto incluso si se trata con antibióticos sistémicos o antifúngicos sistémicos.

• Antecedentes de reacción grave a la infusión de cetuximab o de un anticuerpo monoclonal.
• Se sabe que es VIH positivo. Nota: No se requiere la prueba del VIH para ingresar a este protocolo.
• Mujeres que están embarazadas o amamantando. (Una prueba de embarazo en orina negativa debe confirmarse dentro de los 14 días posteriores al registro y repetirse dentro de los 3 días posteriores a la primera dosis del fármaco del estudio).