Ficlatuzumab mit/ohne Cetuximab bei Patienten mit Cetuximab-resistentem, rezidivierendem oder metastasiertem Kopf-Hals-Plattenepithelkarzinom

Einschlusskriterien:

- Die Patienten müssen ein histologisch bestätigtes HNSCC von einer beliebigen Primärstelle haben, außer nasopharyngeal, wenn WHO-Typ III (nicht keratinisierend und EBV-positiv).

Geeignete Histologien umfassen:

• Basaloide, schlecht differenzierte und undifferenzierte Karzinomhistologien.
• Nasopharynxkarzinom, WHO-Typ I und II (verhornend, nicht EBV-positiv).
• Stellen der Nasennebenhöhlen, Lippen und des äußeren Gehörgangs.
• Plattenepithelkarzinom mit unbekanntem Primärtumor, eindeutig mit Kopf und Hals verbunden.

Hinweis: Die Dokumentation der Primärstellendiagnose muss mit dem Registrierungsantrag eingereicht werden.

• Die Patienten müssen rezidivierende und/oder metastasierte Erkrankungen haben, die mindestens eines der unten definierten Kriterien erfüllen:
• Unheilbare Krankheit, beurteilt durch chirurgische oder radioonkologische Untersuchungen;
• metastatische (M1) Erkrankung;
• Anhaltende oder fortschreitende Erkrankung nach Bestrahlung mit kurativer Absicht und kein Kandidat für eine chirurgische Bergung aufgrund von Unheilbarkeit oder Morbidität. Hinweis: Patienten, die eine radikale Operation ablehnen, sind teilnahmeberechtigt.
• Nur für Patienten mit oropharyngealer primärer Lokalisation oder unbekannter primärer Lokalisation: Die Patienten müssen einen bekannten tumoralen HPV-Status haben (p16). (Zulässige Standards umfassen die p16-Immunhistochemie (wobei ein Tumor als p16-positiv eingestuft wird, wenn er in mindestens 70 % der Tumorzellen eine diffuse nukleäre und zytoplasmatische Färbung aufweist) und/oder die Bewertung der HPV-DNA.) Hinweis: Für diese Patienten Dokumentation von p16 Status muss mit dem Registrierungspaket übermittelt werden.
• Die Patienten müssen Cetuximab-resistent sein, indem sie mindestens eines der beiden unten definierten Kriterien erfüllen:
• Persistenz oder Wiederauftreten der Krankheit innerhalb von 6 Monaten nach Abschluss der endgültigen Strahlentherapie mit gleichzeitigem Cetuximab bei lokal fortgeschrittener Erkrankung. Eine Induktionschemotherapie, falls gegeben, kann Cetuximab enthalten oder nicht.
• Krankheitsprogression während oder innerhalb von 6 Monaten der Cetuximab-Behandlung im rezidivierenden und/oder metastasierten Setting.

Hinweis: Eine vorherige Cetuximab-Exposition kann in jeder Therapielinie (Erstlinie, Zweitlinie usw.) stattgefunden haben und muss nicht die zuletzt erhaltene Therapie sein.

• Patienten müssen platinresistent oder platinungeeignet sein, indem sie mindestens eines der drei unten definierten Kriterien erfüllen:
• Persistenz oder Wiederauftreten der Krankheit innerhalb von 6 Monaten nach Abschluss der endgültigen Strahlentherapie bei lokal fortgeschrittener Erkrankung, wenn eine Platin-Chemotherapie als Bestandteil der Induktion und/oder gleichzeitiger systemischer Behandlung verabreicht wurde.
• Krankheitsprogression während oder innerhalb von 6 Monaten der Behandlung mit Platin-Chemotherapie (z. B. Carboplatin oder Cisplatin) im rezidivierenden und/oder metastasierten Setting.
• Der Patient ist nach Einschätzung des örtlichen Prüfarztes aufgrund medizinischer Komorbiditäten kein akzeptabler Kandidat für eine Platin-Chemotherapie.

Hinweis: Eine vorherige Platin-Exposition kann in jeder Therapielinie (erste Linie, zweite Linie usw.) stattgefunden haben und muss nicht die zuletzt erhaltene Therapie sein.

- Die Patienten müssen zuvor einem Anti-PD1- oder Anti-PDL1-mAb ausgesetzt worden sein, wenn sie nach Einschätzung des örtlichen Prüfarztes für eine Immuntherapie in Frage kommen.

Hinweis: Eine vorherige Exposition gegenüber Prüfimmuntherapien, einschließlich Anti-CTLA4-, Anti-OX40-, Anti-CD40-, Anti-CD27-, Anti-TNFR-Antikörpern oder anderen Prüfimmuntherapien, ist akzeptabel.

• Die Patienten müssen zum Zeitpunkt der Einverständniserklärung einen Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0-1 aufweisen (siehe Anhang B).
• Die Patienten müssen ≥ 18 Jahre alt sein.
• Patienten müssen einer Forschungsbiopsie von Tumorgewebe zu Studienbeginn für die Durchführung korrelativer Studien zustimmen. In Fällen, in denen eine frische Biopsie nicht möglich ist (d. h. wenn eine zugängliche Tumorstelle nicht mit akzeptablem klinischem Risiko biopsiert werden kann), kann stattdessen nach Rücksprache mit und Genehmigung durch den Sponsor-Untersucher Archivgewebe eingereicht werden.
• Die Patienten müssen innerhalb von 28 Tagen vor der Registrierung eine messbare Erkrankung gemäß RECIST-Kriterien, Version 1.1 (siehe Abschnitt 6) pro Scan aufweisen.
• Die Patienten müssen innerhalb von 28 Tagen nach der Registrierung eine angemessene Elektrolyt-, Leber-, Nieren- und Hämatologiefunktion haben, wie unten definiert:
• Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1500/mm3
• Thrombozytenzahl (PLT) ≥ 75.000/mm3
• Kreatinin-Clearance ≥ 30 ml/min pro geschätzt durch die Cockraft-Gault-Formel:

• Berechnete Kreatinin-Clearance = [(140-Alter) X (tatsächliches Körpergewicht in kg) X (0,85 bei Frauen)]/(72 X Serum-Kreatinin)

  * Gesamtbilirubin ≤ 1,5-fache Obergrenze des Normalwertes (ULN)

• AST (Aspartataminotransferase) ≤ 3 mal ULN
• ALT (Alaninaminotransferase) ≤ 3 mal ULN
• Magnesium ≥ 1,2 mg/dl oder 0,5 mmol/l
• Korrigierter Calciumwert ≥ 8,0 mg/dL oder 2,0 mmol/L
• Kalium ≥ 3,0 mmol/L (Anmerkung: Die Patienten können ergänzt werden, um akzeptable Elektrolytwerte zu erreichen.)
• Serumalbumin ≥ 25 g/l (≥ 2,5 g/dl)
• Die Patienten müssen vor Beginn des Studien-Screening-Verfahrens eine schriftliche Einverständniserklärung unterzeichnen. Patienten müssen in der Lage sein, eine schriftliche Einwilligungserklärung zu verstehen und bereit zu sein, diese zu unterzeichnen.
• Frauen im gebärfähigen Alter (WOCBP) müssen einem Schwangerschaftstest innerhalb von 14 Tagen vor der Registrierung und einem Wiederholungstest innerhalb von 3 Tagen nach der ersten Ficlatuzumab-Dosis zustimmen.
• Die Patientinnen müssen zustimmen, während der Studie und für 60 Tage nach der letzten Dosis des Studienmedikaments hochwirksame Verhütungsmaßnahmen anzuwenden. Dazu gehören: Männer im gebärfähigen Alter UND Frauen im gebärfähigen Alter.
• Eine wirksame Empfängnisverhütung umfasst (a) ein Intrauterinpessar (IUP) plus eine Barrieremethode; oder (b) 2 Barrieremethoden. Wirksame Barrieremethoden sind Kondome für Männer oder Frauen, Diaphragmen und Spermizide (Cremes oder Gele, die eine Chemikalie zum Abtöten von Spermien enthalten).

Ausschlusskriterien

• Nasopharyngealer primärer Lokalisationsort bei WHO-Typ III (nicht keratinisierend und EBV-positiv, wie an der lokalen Lokalisation festgestellt).
• Vorgeschichte schwerer allergischer oder anaphylaktischer Reaktionen oder Überempfindlichkeit gegen rekombinante Proteine ​​oder Hilfsstoffe im Prüfpräparat.
• Vorherige Behandlung mit einem HGF/cMet-Inhibitor wie Rilotumumab, Crizotinib, MetMAb oder ARQ197.
• Unkontrollierte Metastasen des Zentralnervensystems (ZNS), einschließlich leptomeningealer Metastasen, sind nicht zulässig.

Hinweis: Patienten mit zuvor behandelten Hirnmetastasen sind zugelassen, wenn die Hirnmetastasen ohne Steroidbehandlung für mindestens 2 Wochen (Strahlentherapie oder Operation) stabil waren.

• Unfähigkeit, sich von allen toxischen Wirkungen einer vorherigen Chemotherapie, Strahlentherapie, biologischen Therapie, Immuntherapie und/oder experimentellen Therapie auf Grad 1 oder den Ausgangswert zu erholen, mit Ausnahme von:
• Alopezie,
• Grad ≤ 2 periphere Neuropathie,
• Grad ≤ 2 Cetuximab-bedingter Hautausschlag oder andere Hautveränderungen,
• Hypomagnesiämie (akzeptable Werte in den Ausschlusskriterien unten aufgeführt),
• Hypokaliämie (akzeptable Werte, die in den Ausschlusskriterien unten aufgeführt sind) und
• Die akzeptablen Werte der ANC- und PLT-Einschlusskriterien oben.
• Behandlung mit Cetuximab 2 Wochen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments. Gegebenenfalls ist eine Auswaschphase von 2 Wochen ab vorherigem Cetuximab erforderlich.
• Behandlung mit zytotoxischer Chemotherapie, zielgerichteter Therapie, Immuntherapie oder Prüfpräparat 3 Wochen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments. Gegebenenfalls ist eine Auswaschphase von 3 Wochen nach vorheriger zytotoxischer Chemotherapie, zielgerichteter Therapie, Immuntherapie oder Prüfpräparat erforderlich.
• Signifikante zugrunde liegende Lungenerkrankung, einschließlich pulmonaler Hypertonie oder interstitieller Pneumonitis.
• Peripheres Ödem ≥ Grad 2 gemäß NCI-CTCAE Version 4.0.
• Signifikante Herz-Kreislauf-Erkrankungen, einschließlich:
• Herzinsuffizienz New York Heart Association (NYHA) Klasse III oder IV.
• Myokardinfarkt innerhalb von 6 Monaten vor der Registrierung.
• Schwere oder instabile Angina pectoris innerhalb von 6 Monaten vor der Registrierung.
• Vorgeschichte schwerer ventrikulärer Arrhythmie (d. h. ventrikuläre Tachykardie oder Kammerflimmern).
• Herzrhythmusstörungen, die Antiarrhythmika erfordern. (Betablocker, Calciumkanalblocker und Digoxin, die zum Zwecke der Frequenzkontrolle bei supraventrikulärer Tachykardie, einschließlich Vorhofflimmern und Vorhofflattern, verabreicht werden, werden im Hinblick auf die Eignung für Studien nicht als Antiarrhythmika eingestuft.)
• Signifikante thrombotische oder embolische Ereignisse innerhalb von 28 Tagen vor der Registrierung. (Signifikante thrombotische oder embolische Ereignisse sind unter anderem Schlaganfälle oder transitorische ischämische Attacken (TIA). Eine katheterassoziierte Thrombose ist kein Ausschlussgrund. Die Diagnose einer tiefen Venenthrombose oder Lungenembolie ist zulässig, wenn sie > 28 Tage vor der Registrierung aufgetreten ist und der Patient asymptomatisch und unter Antikoagulationstherapie stabil ist.)
• Jede andere Erkrankung (z. B. Alkoholmissbrauch) oder psychiatrische Erkrankung, die nach Ansicht des örtlichen Ermittlers die Teilnahme des Probanden an der Studie oder die Interpretation der Studienergebnisse beeinträchtigen könnte.
• Zweite Malignität in der Anamnese innerhalb von 2 Jahren vor der Registrierung, außer:
• Exzidierter und geheilter nicht-melanozytärer Hautkrebs,
• Carcinoma in situ der Brust oder des Gebärmutterhalses,
• Oberflächlicher Blasenkrebs,
• Differenzierter Schilddrüsenkrebs im Stadium I, der reseziert oder beobachtet wird,

• pT1a/pT1b-Prostatakrebs, der < 5 % des resezierten Gewebes mit normalem prostataspezifischem Antigen (PSA) seit der Resektion umfasst, oder

  * cT1a/cT1b-Prostatakrebs, behandelt mit Brachytherapie oder externer Strahlentherapie mit normalem PSA seit der Bestrahlung.

• Nicht vollständig von einer früheren Operation erholt. Hinweis: Eine vollständige Genesung ist nach Meinung des behandelnden Prüfarztes möglich. Wenden Sie sich bei Bedarf an den Sponsor-Ermittler.
• Eine aktive systemische Infektion, die innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments systemische Antibiotika oder Antimykotika erfordert, mit Ausnahme von Antibiotika der Tetracyclin-Familie (Tetracyclin, Doxycyclin, Minocyclin), die zur Behandlung von Cetuximab-bedingtem Hautausschlag verabreicht werden, kann nach Einschätzung des Prüfarztes fortgesetzt werden.

Hinweis: Aktive topische Infektionen (z. B. Mundsoor) schließen ein Subjekt nicht aus, selbst wenn es mit systemischen Antibiotika oder systemischen Antimykotika behandelt wird.

• Vorgeschichte einer schweren Infusionsreaktion auf Cetuximab oder einen monoklonalen Antikörper.
• Bekannt als HIV-positiv. Hinweis: Für die Teilnahme an diesem Protokoll ist kein HIV-Test erforderlich.
• Frauen, die schwanger sind oder stillen. (Ein negativer Schwangerschaftstest im Urin muss innerhalb von 14 Tagen nach der Registrierung bestätigt und innerhalb von 3 Tagen nach der ersten Dosis des Studienmedikaments wiederholt werden.)