Ficlatuzumab w/wo 西妥昔单抗治疗西妥昔单抗耐药、复发或转移性头颈部鳞状细胞癌患者

纳入标准：

- 患者必须从任何原发部位经组织学证实 HNSCC，如果 WHO III 型（非角化和 EBV 阳性）鼻咽部除外。

符合条件的组织学包括：

• 基底样癌、低分化癌和未分化癌组织学。
• 鼻咽癌，WHO I 型和 II 型（角化，非 EBV 阳性）。
• 鼻窦、唇部和外耳道部位。
• 原发灶不明的鳞状细胞癌，与头颈部明显相关。

注意：初级站点诊断文件必须与注册请求一起提交。

• 患者必须患有复发和/或转移性疾病，至少满足以下定义的标准之一：
• 通过外科或放射肿瘤学评估的不治之症；
• 转移性 (M1) 疾病；
• 治疗性放疗后持续或进行性疾病，并且由于不可治愈性或发病率而不是手术挽救的候选者。 注意：拒绝根治性手术的患者符合条件。
• 仅对于口咽原发部位或未知原发部位的患者：患者必须具有已知的肿瘤 HPV 状态 (p16)。 （可接受的标准包括 p16 免疫组织化学（当至少 70% 的肿瘤细胞显示弥漫性细胞核和细胞质染色时，肿瘤被归类为 p16 阳性）和/或 HPV DNA 评估。）注意：对于这些受试者，p16 的文件状态必须与注册包一起提交。
• 患者必须至少满足以下两个标准之一才能对西妥昔单抗产生耐药性：
• 对于局部晚期疾病，在完成同时使用西妥昔单抗的根治性放疗后 6 个月内疾病持续存在或复发。 如果给予诱导化疗，可能包括也可能不包括西妥昔单抗。
• 在复发和/或转移情况下，西妥昔单抗治疗期间或 6 个月内出现疾病进展。

注意：之前的西妥昔单抗暴露可能发生在任何治疗线（一线、二线等）中，并且不需要是最近接受的治疗。

• 患者必须满足以下三个标准中的至少一项，才能对铂类产生耐药或不符合铂类治疗条件：
• 在完成局部晚期疾病的根治性放疗后 6 个月内疾病持续存在或复发，其中铂化疗作为诱导和/或同步全身治疗的组成部分。
• 在复发和/或转移情况下使用铂类化学疗法（例如卡铂或顺铂）治疗期间或 6 个月内出现疾病进展。
• 根据当地研究者的判断，由于医学合并症，患者不适合接受铂类化疗。

注意：先前的铂暴露可能发生在任何治疗线（一线、二线等）中，并且不需要是最近接受的治疗。

- 如果当地研究人员判断有资格接受免疫治疗，患者必须事先接触过抗 PD1 或抗 PDL1 mAb。

注意：之前接受研究性免疫疗法，包括抗 CTLA4、抗 OX40、抗 CD40、抗 CD27、抗 TNFR 抗体或其他研究性免疫疗法，是可以接受的。

• 患者在知情同意时必须具有东部肿瘤合作组 (ECOG) 表现状态 0-1（见附录 B）。
• 患者必须年满 18 岁。
• 患者必须同意在基线时对肿瘤组织进行研究活检，以进行相关研究。 在新鲜活检不可行的情况下（即，如果无法在可接受的临床风险下对可接近的肿瘤部位进行活检），在与发起人-研究者讨论并批准后，可以提交存档组织。
• 根据 RECIST 标准，患者必须在注册前 28 天内每次扫描都具有可测量的疾病，1.1 版（见第 6 节）。
• 患者必须在注册后 28 天内具有以下定义的足够电解质、肝、肾和血液学功能：
• 中性粒细胞绝对计数 (ANC) ≥ 1500/mm3
• 血小板计数 (PLT) ≥ 75,000/mm3
• 根据 Cockraft-Gault 公式估算的肌酐清除率 ≥ 30 mL/min：

• 计算出的肌酐清除率 = [（140 岁）X（以千克为单位的实际体重）X（如果是女性则为 0.85）]/（72 X 血清肌酐）

  * 总胆红素≤正常上限 (ULN) 的 1.5 倍

• AST（天冬氨酸氨基转移酶）≤ 3 倍 ULN
• ALT（谷丙转氨酶）≤ 3 倍 ULN
• 镁 ≥ 1.2 mg/dL 或 0.5 mmol/L
• 校正钙 ≥ 8.0 mg/dL 或 2.0 mmol/L
• 钾 ≥ 3.0 mmol/L（注意：患者可以补充以达到可接受的电解质值。）
• 血清白蛋白 ≥ 25 g/L (≥ 2.5 g/dL)
• 在开始研究筛选程序之前，患者必须签署书面知情同意书。 患者必须有能力理解并愿意签署书面知情同意书。
• 有生育能力的妇女（ WOCBP ）必须同意在注册前 14 天内进行妊娠试验，并在首次服用 ficlatuzumab 后 3 天内进行重复试验。
• 患者必须同意在研究期间和最后一剂研究药物后 60 天内使用高效避孕措施。 这包括：具有生育潜力的男性和具有生育潜力的女性。
• 有效的避孕措施包括 (a) 宫内节育器 (IUD) 加一种屏障方法；或 (b) 2 种屏障方法。 有效的屏障方法是男用或女用避孕套、隔膜和杀精子剂（含有杀死精子的化学物质的乳膏或凝胶）。

排除标准

• 鼻咽原发部位，如果是 WHO III 型（在当地确定为非角化和 EBV 阳性）。
• 对研究药物中的重组蛋白或赋形剂有严重过敏或过敏反应或超敏反应的历史。
• 先前使用 HGF/cMet 抑制剂治疗，例如利妥木单抗、克唑替尼、MetMAb 或 ARQ197。
• 不允许不受控制的中枢神经系统 (CNS) 转移，包括软脑膜转移。

注意：如果脑转移在没有类固醇治疗至少 2 周（放疗或手术）的情况下保持稳定，则允许接受过先前治疗过的脑转移的受试者。

• 未能从先前化学疗法、放射疗法、生物疗法、免疫疗法和/或实验疗法的所有毒性作用中恢复到 1 级或基线，但以下情况除外：
• 脱发，
• ≤ 2 级周围神经病变，
• ≤ 2 级西妥昔单抗相关皮疹或其他皮肤变化，
• 低镁血症（以下排除标准中详述的可接受值），
• 低钾血症（以下排除标准中详述的可接受值），以及
• 以上可接受的 ANC 和 PLT 纳入标准值。
• 在研究药物首次给药前 2 周用西妥昔单抗治疗。 如果适用，之前的西妥昔单抗需要 2 周的清除期。
• 在研究药物首次给药前 3 周用细胞毒性化学疗法、靶向疗法、免疫疗法或研究药物进行治疗。 如果适用，任何先前的细胞毒性化疗、靶向治疗、免疫治疗或研究药物都需要 3 周的清除期。
• 严重的潜在肺部疾病，包括肺动脉高压或间质性肺炎。
• 根据 NCI-CTCAE 4.0 版，外周水肿≥ 2 级。
• 重大心血管疾病，包括：
• 心力衰竭纽约心脏协会 (NYHA) III 级或 IV 级。
• 注册前6个月内发生过心肌梗塞。
• 注册前 6 个月内有严重或不稳定的心绞痛。
• 严重室性心律失常（即室性心动过速或室颤）病史。
• 需要抗心律失常药物治疗的心律失常。 （为控制室上性心动过速（包括心房颤动和心房扑动）的心率而使用的 β 受体阻滞剂、钙通道阻滞剂和地高辛在试验资格方面不属于抗心律失常药物。）
• 注册前 28 天内发生重大血栓或栓塞事件。 （重大血栓形成或栓塞事件包括但不限于中风或短暂性脑缺血发作 (TIA)。 与导管相关的血栓形成不是排除的原因。 如果发生在注册前 > 28 天并且患者无症状且抗凝治疗稳定，则允许诊断为深静脉血栓形成或肺栓塞。）
• 当地研究人员认为可能会干扰受试者参与试验或干扰试验结果解释的任何其他医疗状况（例如，酗酒）或精神状况。
• 注册前 2 年内有第二次恶性肿瘤病史，但以下情况除外：
• 切除并治愈非黑色素瘤皮肤癌，
• 乳腺癌或子宫颈原位癌，
• 浅表性膀胱癌，
• 已切除或观察的 I 期分化型甲状腺癌，

• pT1a /pT1b 前列腺癌，包含 < 5% 的自切除后具有正常前列腺特异性抗原 (PSA) 的切除组织，或

  * cT1a/cT1b 前列腺癌接受近距离放疗或外照射放疗，放疗后 PSA 正常。

• 未从之前的任何手术中完全康复。 注意：治疗研究者认为完全康复。 如果需要，请咨询发起人-调查员。
• 在研究药物首次给药前 7 天内需要全身性抗生素或抗真菌剂的活动性全身感染，但根据研究者的判断，可以继续使用四环素类抗生素（四环素、多西环素、米诺环素）来治疗西妥昔单抗相关皮疹。

注意：即使用全身性抗生素或全身性抗真菌药治疗，活动性局部感染（例如鹅口疮）也不排除受试者。

• 对西妥昔单抗或单克隆抗体有严重输液反应史。
• 已知为 HIV 阳性。 注意：加入本协议不需要进行 HIV 检测。
• 怀孕或哺乳的妇女。 （必须在注册后 14 天内确认尿妊娠试验阴性，并在研究药物首次给药后 3 天内重复。）