Ficlatuzumab avec/sans cetuximab chez les patients atteints d'un carcinome épidermoïde de la tête/du cou résistant au cetuximab, récurrent ou métastatique

Critère d'intégration:

- Les patients doivent avoir un HNSCC confirmé histologiquement de n'importe quel site primaire, sauf nasopharyngé si type III de l'OMS (non kératinisant et EBV-positif).

Les histologies éligibles incluent :

• Histologies des carcinomes basaloïdes, peu différenciés et indifférenciés.
• Carcinome du nasopharynx, OMS Type I et II (kératinisant, non EBV positif).
• Sites des sinus paranasaux, des lèvres et du conduit auditif externe.
• Carcinome épidermoïde primitif inconnu, clairement lié à la tête et au cou.

Remarque : La documentation du diagnostic du site principal doit être soumise avec la demande d'enregistrement.

• Les patients doivent avoir une maladie récurrente et/ou métastatique, remplissant au moins un des critères définis ci-dessous :
• Maladie incurable évaluée par chirurgie ou radio-oncologie ;
• Maladie métastatique (M1);
• Maladie persistante ou évolutive suite à une radiothérapie à visée curative, et non candidate à une récupération chirurgicale en raison d'une incurabilité ou d'une morbidité. Remarque : Les patients qui refusent la chirurgie radicale sont éligibles.
• Pour les patients avec un site primitif oropharyngé ou un site primitif inconnu uniquement : les patients doivent avoir un statut HPV tumoral connu (p16). (Les normes acceptables incluent l'immunohistochimie p16 (où une tumeur est classée comme p16-positive lorsqu'elle présente une coloration nucléaire et cytoplasmique diffuse dans au moins 70 % des cellules tumorales) et/ou l'évaluation de l'ADN du VPH.) Remarque : pour ces sujets, la documentation de p16 statut doit être soumis avec le dossier d'inscription.
• Les patients doivent être résistants au cetuximab en remplissant au moins un des deux critères définis ci-dessous :
• Persistance ou récidive de la maladie dans les 6 mois suivant la fin de la radiothérapie définitive avec cetuximab concomitant pour la maladie localement avancée. La chimiothérapie d'induction, si elle est administrée, peut ou non inclure le cétuximab.
• Progression de la maladie pendant ou dans les 6 mois suivant le traitement par le cétuximab dans un contexte récurrent et/ou métastatique.

Remarque : Une exposition antérieure au cetuximab peut avoir eu lieu dans n'importe quelle ligne de traitement (première ligne, deuxième ligne, etc.) et il n'est pas nécessaire qu'il s'agisse du dernier traitement reçu.

• Les patients doivent être résistants au platine ou inéligibles au platine en remplissant au moins un des trois critères définis ci-dessous :
• Persistance ou récidive de la maladie dans les 6 mois suivant la fin de la radiothérapie définitive pour une maladie localement avancée, où la chimiothérapie à base de platine a été administrée dans le cadre d'un traitement d'induction et/ou d'un traitement systémique concomitant.
• Progression de la maladie pendant ou dans les 6 mois suivant le traitement par chimiothérapie à base de platine (par exemple, carboplatine ou cisplatine) dans le contexte récurrent et/ou métastatique.
• Le patient n'est pas un candidat acceptable pour la chimiothérapie à base de platine en raison de comorbidités médicales, selon le jugement de l'investigateur local.

Remarque : Une exposition antérieure au platine peut avoir eu lieu dans n'importe quelle ligne de traitement (première ligne, deuxième ligne, etc.) et il n'est pas nécessaire qu'il s'agisse du traitement le plus récent reçu.

- Les patients doivent avoir été préalablement exposés à un mAb anti-PD1 ou anti-PDL1, s'ils sont éligibles pour l'immunothérapie selon le jugement de l'investigateur local.

Remarque : Une exposition antérieure à des immunothérapies expérimentales, y compris des anticorps anti-CTLA4, anti-OX40, anti-CD40, anti-CD27, anti-TNFR ou d'autres immunothérapies expérimentales, est acceptable.

• Les patients doivent avoir un statut de performance 0-1 de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) au moment du consentement éclairé (voir l'annexe B).
• Les patients doivent être âgés de ≥ 18 ans.
• Les patients doivent consentir à une biopsie de recherche du tissu tumoral au départ, pour la conduite d'études corrélatives. Dans les cas où une nouvelle biopsie n'est pas possible (c'est-à-dire si un site tumoral accessible ne peut pas être biopsié avec un risque clinique acceptable), des tissus d'archives peuvent être soumis à la place, après discussion et approbation par le promoteur-investigateur.
• Les patients doivent avoir une maladie mesurable selon les critères RECIST, version 1.1 (voir section 6) par analyse dans les 28 jours précédant l'inscription.
• Les patients doivent avoir une fonction électrolytique, hépatique, rénale et hématologique adéquate telle que définie ci-dessous dans les 28 jours suivant l'inscription :
• Nombre absolu de neutrophiles (ANC) ≥ 1500/mm3
• Numération plaquettaire (PLT) ≥ 75 000/mm3
• Clairance de la créatinine ≥ 30 mL/min par estimation par la formule de Cockraft-Gault :

• Clairance de la créatinine calculée = [(140-âge) X (poids corporel réel en kg) X (0,85 si femme)]/(72 X créatinine sérique)

  * Bilirubine totale ≤ 1,5 fois la limite supérieure de la normale (LSN)

• AST (aspartate aminotransférase) ≤ 3 fois LSN
• ALT (alanine aminotransférase) ≤ 3 fois la LSN
• Magnésium ≥ 1,2 mg/dL ou 0,5 mmol/L
• Calcium corrigé ≥ 8,0 mg/dL ou 2,0 mmol/L
• Potassium ≥ 3,0 mmol/L (Remarque : les patients peuvent être supplémentés pour obtenir des valeurs d'électrolytes acceptables.)
• Albumine sérique ≥ 25 g/L (≥ 2,5 g/dL)
• Les patients doivent signer un consentement éclairé écrit avant de commencer les procédures de dépistage de l'étude. Les patients doivent avoir la capacité de comprendre et la volonté de signer un document écrit de consentement éclairé.
• Les femmes en âge de procréer (WOCBP) doivent accepter de subir un test de grossesse dans les 14 jours précédant l'inscription et un test répété dans les 3 jours suivant la première dose de ficlatuzumab.
• Les patients doivent accepter d'utiliser des mesures contraceptives hautement efficaces pendant l'étude et pendant 60 jours après la dernière dose du médicament à l'étude. Cela inclut : les hommes en âge de procréer ET les femmes en âge de procréer.
• Une contraception efficace comprend (a) un dispositif intra-utérin (DIU) plus une méthode de barrière ; ou (b) 2 méthodes de barrière. Les méthodes de barrière efficaces sont les préservatifs masculins ou féminins, les diaphragmes et les spermicides (crèmes ou gels contenant un produit chimique pour tuer les spermatozoïdes).

Critère d'exclusion

• Site primaire nasopharyngé si type III de l'OMS (non kératinisant et EBV-positif tel qu'établi sur le site local).
• Antécédents de réactions allergiques ou anaphylactiques graves ou d'hypersensibilité aux protéines recombinantes ou aux excipients de l'agent expérimental.
• Traitement antérieur avec un inhibiteur de HGF/cMet tel que le rilotumumab, le crizotinib, le MetMAb ou l'ARQ197.
• Les métastases non contrôlées du système nerveux central (SNC), y compris les métastases leptoméningées, ne sont pas autorisées.

Remarque : les sujets présentant des métastases cérébrales précédemment traitées seront autorisés si les métastases cérébrales sont stables sans traitement stéroïdien depuis au moins 2 semaines (radiothérapie ou chirurgie).

• Échec du rétablissement au grade 1 ou au niveau de référence de tous les effets toxiques d'une chimiothérapie, d'une radiothérapie, d'une thérapie biologique, d'une immunothérapie et/ou d'une thérapie expérimentale antérieures, à l'exception de :
• Alopécie,
• Neuropathie périphérique de grade ≤ 2,
• Éruption cutanée de grade ≤ 2 liée au cétuximab ou autres modifications cutanées,
• Hypomagnésémie (valeurs acceptables détaillées dans les critères d'exclusion ci-dessous),
• Hypokaliémie (valeurs acceptables détaillées dans les critères d'exclusion ci-dessous), et
• Les valeurs acceptables des critères d'inclusion ANC et PLT ci-dessus.
• Traitement par cetuximab 2 semaines avant la première dose du médicament à l'étude. Une période de sevrage de 2 semaines à partir du cétuximab précédent est requise, le cas échéant.
• Traitement par chimiothérapie cytotoxique, thérapie ciblée, immunothérapie ou médicament expérimental 3 semaines avant la première dose du médicament à l'étude. Une période de sevrage de 3 semaines à partir de toute chimiothérapie cytotoxique antérieure, thérapie ciblée, immunothérapie ou médicament expérimental est requise, le cas échéant.
• Maladie pulmonaire sous-jacente importante, y compris hypertension pulmonaire ou pneumonite interstitielle.
• Œdème périphérique ≥ Grade 2 selon NCI-CTCAE version 4.0.
• Maladie cardiovasculaire grave, y compris :
• Insuffisance cardiaque Classe III ou IV de la New York Heart Association (NYHA).
• Infarctus du myocarde dans les 6 mois précédant l'inscription.
• Angor sévère ou instable dans les 6 mois précédant l'inscription.
• Antécédents d'arythmie ventriculaire grave (c.-à-d. tachycardie ventriculaire ou fibrillation ventriculaire).
• Arythmie cardiaque nécessitant un ou des médicaments anti-arythmiques. (Les bêta-bloquants, les inhibiteurs calciques et la digoxine administrés dans le but de contrôler la fréquence de la tachycardie supraventriculaire, y compris la fibrillation auriculaire et le flutter auriculaire, ne sont pas classés comme médicaments anti-arythmiques aux fins de l'admissibilité à l'essai.)
• Événements thrombotiques ou emboliques importants dans les 28 jours précédant l'inscription. (Les événements thrombotiques ou emboliques significatifs comprennent, mais sans s'y limiter, les accidents vasculaires cérébraux ou les accidents ischémiques transitoires (AIT). La thrombose liée au cathéter n'est pas une cause d'exclusion. Le diagnostic de thrombose veineuse profonde ou d'embolie pulmonaire est autorisé s'il s'est produit > 28 jours avant l'inscription et si le patient est asymptomatique et stable sous traitement anticoagulant.)
• Toute autre condition médicale (par exemple, abus d'alcool) ou condition psychiatrique qui, de l'avis de l'investigateur local, pourrait interférer avec la participation du sujet à l'essai ou interférer avec l'interprétation des résultats de l'essai.
• Antécédents de deuxième tumeur maligne dans les 2 ans précédant l'enregistrement, sauf :
• Cancer de la peau non mélanome excisé et guéri,
• Carcinome in situ du sein ou du col de l'utérus,
• Cancer superficiel de la vessie,
• Cancer différencié de la thyroïde de stade I réséqué ou observé,

• Cancer de la prostate pT1a/pT1b comprenant < 5 % de tissu réséqué avec un antigène prostatique spécifique (PSA) normal depuis la résection, ou

  * Cancer de la prostate cT1a/cT1b traité par curiethérapie ou radiothérapie externe avec PSA normal depuis la radiothérapie.

• Pas complètement remis d'une intervention chirurgicale antérieure. Remarque : Le rétablissement complet est de l'avis de l'investigateur traitant. Consulter le parrain-investigateur, au besoin.
• Une infection systémique active nécessitant des antibiotiques systémiques ou des antifongiques dans les 7 jours précédant la première dose du médicament à l'étude, à l'exception des antibiotiques de la famille des tétracyclines (tétracycline, doxycycline, minocycline) administrés pour la prise en charge des éruptions cutanées liées au cétuximab, peut être poursuivie selon le jugement de l'investigateur.

Remarque : Les infections topiques actives (par exemple le muguet buccal) n'excluent pas un sujet même s'il est traité avec des antibiotiques systémiques ou des antifongiques systémiques.

• Antécédents de réaction de perfusion sévère au cétuximab ou à un anticorps monoclonal.
• Connu pour être séropositif. Remarque : le test de dépistage du VIH n'est pas requis pour entrer dans ce protocole.
• Les femmes enceintes ou qui allaitent. (Un test de grossesse urinaire négatif doit être confirmé dans les 14 jours suivant l'enregistrement et répété dans les 3 jours suivant la première dose du médicament à l'étude.)