Caminhos de sinalização direcionados ao câncer colorretal no Egito

O regulador da glicólise e apoptose induzida por TP53 (TIGAR) é um alvo transcricional de p53. TIGAR funciona como uma frutose-2,6-bisfosfatase, diminuindo o fluxo através da principal via glicolítica. Consequentemente, o metabolismo da glicose é desviado para a via das pentoses fosfato (PPP). Isso resulta no aumento mediado por TIGAR na produção de NADPH celular, o que contribui para a eliminação de ROS pela glutationa reduzida e, portanto, uma menor sensibilidade das células à apoptose associada ao estresse oxidativo. A PPP também produz fosfato de ribose para síntese e reparo de DNA que desempenham um papel no desenvolvimento do tumor e na sobrevivência celular no microambiente tumoral. Um alto nível de expressão de TIGAR foi observado em cânceres como câncer de mama, carcinoma hepatocelular, câncer intestinal e glioblastoma. Esses estudos sugeriram que o TIGAR pode atuar como um oncogene que suporta a progressão do câncer.

O motivo tripartido contendo 59 proteínas (TRIM) tem sido implicado em muitos processos biológicos, incluindo diferenciação celular, apoptose, regulação transcricional e vias de sinalização.

Está relacionado a vários tipos de câncer. O efeito oncogênico do TRIM59 na proliferação e migração tumoral foi estudado em vários tipos de câncer, incluindo câncer gástrico, osteossarcoma, pulmão e CRC. Observou-se que a atividade biológica do TRIM59 está intimamente associada à regulação do P53. O TRIM59 interage com o P53, levando à ubiquitinação e degradação do P53 e, consequentemente, promove o crescimento e a migração do tumor. TRIM59 funciona como um oncogene na progressão do CRC. Também ativa a via PI3K/AKT. O aumento da atividade dessa via é frequentemente associado à progressão do tumor e à resistência às terapias contra o câncer. AKT pode controlar a tradução da proteína TIGAR por ativação de mTOR.

O direcionamento da inibição do TRIM59 irá inibir a via PI3K-Akt e regular negativamente a tradução da proteína TIGAR. Isso, por sua vez, diminui os níveis de GSH, aumenta a produção de ROS, levando à morte celular e bloqueia a proliferação celular e a sobrevivência das células cancerígenas, levando à regressão do tumor. Portanto, a proteína TRIM59 pode servir como um novo alvo terapêutico potencial para CRC.