Eficácia e segurança do ácido neridrônico intravenoso na CRPS

Critério de inclusão:

• Consentimento informado assinado.
• Participante do sexo masculino ou feminino com pelo menos 18 anos de idade na Visita 1.
• Um diagnóstico de CRPS de acordo com os critérios de diagnóstico clínico recomendados pela Associação Internacional para o Estudo da Dor (IASP; "Critérios clínicos de Budapeste"), avaliados na Visita 1. Sinais e sintomas de CRPS devem se aplicar a um membro afetado (braço ou perna ) e deve demonstrar assimetria em relação ao membro contralateral. A duração da CRPS deve ser de 2 anos ou menos desde o início dos sintomas.
• Uma pontuação média de intensidade de dor na linha de base maior ou igual a 4 usando uma escala de classificação numérica de 11 pontos (NRS), referente ao membro afetado por CRPS (média de dor registrada em 7 dias). A pontuação média da intensidade da dor na linha de base será calculada automaticamente pelo diário eletrônico, que deve ser verificado antes da alocação na Visita 2. Um participante que não atendeu aos requisitos médios de intensidade da dor na linha de base (pelo menos 4 classificações médias de intensidade da dor) devido à falta de o cumprimento do diário eletrônico pode ser remarcado para a Visita 2 (somente 1 vez), com retreinamento adequado para garantir o cumprimento do uso do diário eletrônico.
• Em tratamento estável e terapia de acompanhamento para CRPS por pelo menos 1 mês antes da alocação para tratamento (consulta 2). Os participantes devem ter falhado em pelo menos 2 tratamentos disponíveis para CRPS, 1 dos quais deve ter sido um tratamento farmacológico.
• As mulheres com potencial para engravidar devem ter um teste de gravidez de beta-gonadotrofina coriônica humana (ß-HCG) na urina negativo na visita 1 e devem estar usando 2 formas de contracepção clinicamente aceitáveis, incluindo pelo menos 1 método de contracepção altamente eficaz com baixo índice de falha taxa, definida como menos de 1% ao ano, e um segundo método clinicamente aceitável, como o uso de preservativos com espermicida por seu parceiro masculino. Um método de barreira sozinho não é aceitável. Métodos altamente eficazes de contracepção devem ser usados ​​por pelo menos 1 mês antes da Visita 2 e durante o estudo.
• Os participantes devem ser capazes de se comunicar de forma significativa, ser capazes de diferenciar em relação à localização e intensidade da dor e ser capazes de responder às perguntas dos questionários usados ​​neste estudo (auxílio no preenchimento dos questionários pode ser fornecido, se necessário devido motor ou outra deficiência física).

Critério de exclusão:

• Evidência de insuficiência renal grave (taxa de filtração glomerular estimada [eGFR] inferior a 30 mL/min/1,73 m2 usando a equação de creatinina do 2009 Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration [CKD-EPI] [Levey et al. 2009] ou uma proporção urinária de albumina para creatinina [ACR] superior a 150 mg/g), com base nos dados do laboratório de segurança central obtidos antes da visita 2. Nota: é permitida uma única repetição do teste de laboratório.
• Cálcio ou magnésio sérico fora do intervalo de referência do laboratório central, com base nos dados do laboratório central de segurança obtidos antes da Visita 2 (são permitidos 2 testes laboratoriais repetidos); uma história de hipocalcemia ou um distúrbio metabólico previsto para aumentar o risco de hipocalcemia (por exemplo, hipoparatireoidismo); necessidade antecipada de qualquer novo medicamento com potencial conhecido de causar hipocalcemia (por exemplo, aminoglicosídeos, novo tratamento ou ajuste de dose de diuréticos de alça) durante o estudo. Os participantes em uma dose estável de diuréticos de alça podem receber tratamento com IMP, desde que nenhum aumento de dosagem na medicação diurética seja antecipado e os níveis de cálcio estejam na faixa de referência.
• Deficiência de vitamina D, definida como um nível de 25(OH)D inferior a 30 ng/mL (75 nmol/L), com base nos dados do laboratório central de segurança obtidos antes da Visita 2 (até 4 testes laboratoriais repetidos são permitidos). Os participantes com deficiência de vitamina D devem receber suplementação adequada durante o período de inscrição. Um nível de vitamina D de pelo menos 30 ng/mL (75 nmol/L) deve ser documentado antes da alocação para IMP.
• Intervalo QT corrigido (de acordo com a fórmula de Fridericia; QTcF) maior que 470 ms (média de 3 Eletrocardiogramas (ECGs) obtidos na Visita 1) de acordo com a avaliação do centro de leitura de ECG ou QTcF maior que 470 ms no ECG pré-dose na Visita 2 de acordo ao julgamento do investigador; potássio sérico fora da faixa de referência do laboratório central na Visita 1 (uma única repetição do teste laboratorial é permitida); doença cardíaca clinicamente instável, incluindo: fibrilação atrial instável, bradicardia sintomática, insuficiência cardíaca congestiva instável, isquemia miocárdica ativa ou marcapasso permanente; evidência de bloqueio completo do ramo esquerdo; bloqueio atrioventricular total; história de Síndrome do QT longo ou um parente com esta condição; ou qualquer história ou outro fator de risco conhecido para torsade de pointes.
• Participantes recebendo medicamentos com risco conhecido de torsades de pointes dentro de 7 dias antes da alocação. Os participantes que recebem antidepressivos inibidores seletivos da recaptação da serotonina (por exemplo, citalopram, escitalopram) são elegíveis se os valores do intervalo QT não atenderem aos critérios de exclusão, a medicação foi iniciada pelo menos 1 mês antes da visita 1, a dose é estável e o Prevê-se que a dose permaneça estável durante todo o ensaio.
• Qualquer uso anterior de um bisfosfonato para tratamento de CRPS, qualquer administração anterior de um bisfosfonato no ano anterior, necessidade antecipada de tratamento com um bisfosfonato para outra condição, como osteoporose durante o estudo, ou administração de denosumabe (Prolia®) ou outro osso drogas supressoras de rotatividade dentro de 6 meses antes da Visita 1.
• História de qualquer reação alérgica ou de hipersensibilidade ao ácido neridrônico ou outro bisfosfonato, acetaminofeno ou vitamina D ou suplementos de cálcio.
• Extração dentária recente ou outro procedimento odontológico invasivo (dentro de 3 meses antes da Visita 1), local de extração não cicatrizado ou infectado ou doença dentária/periodontal significativa que pode predispor à necessidade de extração dentária ou outros procedimentos odontológicos invasivos durante o julgamento. Os participantes com história dentária indeterminada, suspeita ou não confiável, na opinião do investigador, devem passar por um exame odontológico antes de receber tratamento.
• Evidência de trauma gengival relacionado à dentadura ou dentaduras mal ajustadas causando lesões.
• Radioterapia anterior da cabeça ou pescoço (dentro de 1 ano da Visita 1).
• História de malignidade dentro de 2 anos antes da Visita 1, com exceção de carcinoma basocelular.
• Uso de bloqueios nervosos, infusões de cetamina, imunoglobulina intravenosa, acupuntura, tratamento de campo eletromagnético ou início/implementação de ablação por radiofrequência ou outros procedimentos de simpatectomia ou estimulação nervosa periférica dentro de 6 semanas antes da Visita 1.
• Evidência de abuso atual de álcool ou drogas, ou história de abuso de álcool ou drogas dentro de 2 anos da Visita 1, com base no histórico do participante e no exame físico e de acordo com o julgamento do investigador.
• Qualquer outra condição médica grave, incluindo depressão grave ou qualquer outro transtorno de humor grave que, na opinião do investigador, possa afetar as avaliações de eficácia ou segurança ou comprometer a segurança dos participantes durante a participação no estudo.
• Mulheres grávidas ou amamentando.
• Aspartato aminotransferase ou alanina aminotransferase elevada superior a 2 vezes o limite superior do normal, com base em dados laboratoriais de segurança central obtidos na Visita 1 ou evidência atual de doença hepática crônica. Os testes laboratoriais de segurança podem ser repetidos antes da Visita 2, e os participantes serão permitidos no estudo se os resultados de 2 testes consecutivos, com pelo menos 3 dias de intervalo, forem menores ou iguais a 2 vezes o limite superior do normal.
• Participação em outro teste de medicamento experimental dentro de 3 meses antes da Visita 1, ou qualquer teste anterior envolvendo ácido neridrônico.
• O participante está envolvido em um litígio relacionado à sua deficiência de CRPS em que ganho ou perda monetária (ou outra compensação) pode afetar sua participação objetiva no julgamento.
• Participantes tomando medicações/terapias concomitantes proibidas ou não podendo seguir as regras de uso do tratamento concomitante.
• Participantes incapazes de dar consentimento informado.

Critérios para continuar no Período de Tratamento B

- Um valor de pelo menos 4 na questão da intensidade da dor (pergunta número 29, GLOBAL07) do Sistema de Informação de Medição de Resultados Relatados pelo Paciente (PROMIS®) (perfil PROMIS-29) na Visita 11.

Os seguintes critérios de exclusão não são atendidos:

• Evidência de insuficiência renal grave (eGFR inferior a 30 mL/min/1,73 m2 usando a equação de creatinina CKD-EPI de 2009 [Levey et al. 2009] ou um ACR urinário superior a 150 mg/g), com base nos dados do laboratório central de segurança obtidos antes da Visita 11. Uma única repetição do teste de laboratório é permitida.
• Intervalo QT corrigido (QTcF) superior a 470 ms (média de 3 ECGs obtidos na Visita 10) de acordo com a avaliação do centro de leitura de ECG ou QTcF superior a 470 ms no ECG pré-dose na Visita 11, de acordo com o julgamento do investigador; potássio sérico fora da faixa de referência do laboratório central na Visita 10 (uma única repetição do teste laboratorial é permitida); doença cardíaca clinicamente instável, incluindo: fibrilação atrial instável, bradicardia sintomática, insuficiência cardíaca congestiva instável, isquemia miocárdica ativa ou marcapasso permanente; evidência de bloqueio completo do ramo esquerdo; bloqueio atrioventricular total; qualquer outro fator de risco conhecido para torsade de pointes.
• Participantes recebendo medicamentos com risco conhecido de torsades de pointes dentro de 7 dias antes da realocação.
• Participantes tomando medicações/terapias concomitantes proibidas ou não podendo seguir as regras de uso do tratamento concomitante.
• Extração dentária recente ou outro procedimento odontológico invasivo (dentro de 3 meses antes da Visita 11), local de extração não cicatrizado ou infectado ou doença dentária/periodontal significativa que pode predispor à necessidade de extração dentária ou outros procedimentos odontológicos invasivos durante o curso posterior de o julgamento.
• Cálcio ou magnésio sérico fora do intervalo de referência do laboratório central, apesar da suplementação adequada entre a visita 10 e a visita 11, com base nos últimos dados do laboratório central de segurança obtidos antes da visita 11. Uma repetição do teste de laboratório é permitida.
• Deficiência de vitamina D antes da realocação do IMP, definida como um nível de 25(OH)D inferior a 30 ng/mL (75 nmol/L), com base nos últimos dados do laboratório central de segurança obtidos antes da Visita 11, ou seja, incapacidade de normalizar os níveis de 25(OH)D para pelo menos 30 ng/mL (75 nmol/L), apesar da suplementação adequada entre a Visita 10 e a Visita 11. São permitidas duas repetições de exames laboratoriais (com intervalo mínimo de 3 dias).
• Aspartato aminotransferase ou alanina aminotransferase elevada superior a 2 vezes o limite superior do normal, com base em dados laboratoriais de segurança central obtidos na visita 10 ou evidência atual de doença hepática crônica. Uma única repetição do teste de laboratório é permitida.
• Nenhum outro critério para descontinuação do teste e/ou IMP é atendido.