CRPS 中静脉注射奈立膦酸的疗效和安全性
随机、双盲、安慰剂对照试验,研究静脉注射奈立膦酸对复杂区域疼痛综合征 (CRPS) 患者的疗效和安全性
该试验的目的是研究静脉注射奈立膦酸对复杂性局部疼痛综合征 (CRPS) 患者的疗效和安全性。
该试验包括持续长达 60 天的登记期、包括 4 次输注(奈立膦酸或安慰剂)超过 10 天的治疗期 A 以及直至第 26 周的随访期 1。
在第 26 周,不符合继续进入治疗期 B 的预定标准的参与者继续进行随访期 2,直到第 52 周。 符合预先指定标准的参与者进入开放标签治疗期 B,在 10 天内进行 4 次额外输注(奈立膦酸),并进行随访直至第 52 周。
研究概览
研究类型
注册 (实际的)
阶段
- 第三阶段
联系人和位置
学习地点
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Daejeon、大韩民国、35015
- KR008 - Chungnam National University Hospital
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Seongnam-si、大韩民国、13620
- KR003 - Seoul National University Bundang Hospital
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Seoul、大韩民国、03080
- KR002 - Seoul National University Hospital
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Seoul、大韩民国、06351
- KR005 - Samsung Medical Center
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Seoul、大韩民国、5030
- KR007 - Konkuk University Medical Center
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Seoul、大韩民国、6591
- KR004 - Seoul St Mary's Hospital
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Seoul、大韩民国、8308
- KR006 - Korea University Guro Hospital
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Suwon、大韩民国、16499
- KR001 - Ajou University Medical Center
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Bad Homburg、德国、61348
- DE006 - Center for Clinical Research Dr. med. I. Schoel
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Berlin、德国、10117
- DE011 - Klinische Forschung Berlin Mitte GmbH
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Cottbus、德国、03046
- DE009 - BAG Anästhesie, Schmerztherapie, Palliativmedizin
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Hamburg、德国、20253
- DE002 - Klinische Forschung Hamburg GmbH
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Hannover、德国、30159
- DE010 - Klinische Forschung Hannover Mitte
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Mainz、德国、55131
- DE013 - Klinik und Poliklinik für Neurologie Universitätsmedizin Mainz
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Schwerin、德国、19055
- DE005 - Klinische Forschung Schwerin GmbH
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Auckland
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Grafton、Auckland、新西兰、1010
- NZ004 - Optimal Clinical Trials
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BAY OF Plenty
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Tauranga、BAY OF Plenty、新西兰、3112
- Nz001 - Bay of Plenty Clinical Trials Unit, Bay of Plenty District Health Board
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Canterbury
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Christchurch、Canterbury、新西兰、8013
- NZ002 - Southern Clinical Trials Group Ltd
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Amiens Cedex 1、法国、80054
- FR004 - Centre Hospitalier Universitaire Amiens Picardie
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Grenoble、法国、38043
- FR001 - Centre Hospitalier Universitaire Grenoble Alpes Centre de la douleur
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Nantes Cedex 2、法国、44277
- FR002 - L'Hôpital Privé du Confluent Département d'évaluation et traitement de la douleur
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New South Wales
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St Leonards、New South Wales、澳大利亚、2065
- AU002 - Royal North Shore Hospital Michael J Cousins Pain Management and Research Centre
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Wollongong、New South Wales、澳大利亚、2502
- AU005 - Port Kembla Public Hospital
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Victoria
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Noble Park、Victoria、澳大利亚、3174
- AU003 - Neuro Trials Victoria Pty Ltd
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St Kilda East、Victoria、澳大利亚、3183
- AU001 - The Avenue Cardiovascular Centre Level 1 Masada Private Hospital
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Alabama
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Huntsville、Alabama、美国、35801
- US015 - Tennessee Valley Pain Consultants
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Mobile、Alabama、美国、36605
- US043 - Horizon Research Partners
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Arizona
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Peoria、Arizona、美国、85381
- US045 - Holland Center for Family Health
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Arkansas
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Hot Springs、Arkansas、美国、71913
- US003 - HealthStar Research
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California
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Anaheim、California、美国、92801
- US049 - Orange County Research Institute
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Cerritos、California、美国、90703
- US053 - Core Healthcare Group
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Colton、California、美国、92324
- US013 - Inland Pain Medicine
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Laguna Woods、California、美国、92637
- US044 - The Helm Center for Pain Management
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West Covina、California、美国、91790
- US052 - Providere' Research Inc.
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Colorado
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Greenwood Village、Colorado、美国、80111
- US036 - Denver Back Pain Specialists
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Florida
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Boca Raton、Florida、美国、33428
- US007 - Neurology Offices of South Florida
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Fort Myers、Florida、美国、33912
- US030 - Gulfcoast Clinical Research Center
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Kissimmee、Florida、美国、34744
- US004 - The Chappel Group Research
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Lake Worth、Florida、美国、33462
- US023 - AGR Research
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Ocala、Florida、美国、34474
- US020 - SIMEDHealth
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Panama City、Florida、美国、32405
- US012 - NeuroMedical Research Center
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Tampa、Florida、美国、33603
- US046 - Clinical Research of West Florida, Inc.
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Georgia
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Marietta、Georgia、美国、30060
- US027 - Drug Studies America
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Newnan、Georgia、美国、30265
- US041 - Better Health Clinical Research, Inc.
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Illinois
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Bloomington、Illinois、美国、61704
- US032 - Millennium Pain Center
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Kentucky
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Edgewood、Kentucky、美国、41017
- US011 - Otrimed Corporation
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Massachusetts
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North Attleboro、Massachusetts、美国、02760
- US040 - Regeneris Medical
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Michigan
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Flint、Michigan、美国、48504
- Us054 - Aa Mrc
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Troy、Michigan、美国、48085
- US025 - Oakland Medical Research
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Mississippi
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Jackson、Mississippi、美国、39202
- US009 - Elite Clinical Research
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Jackson、Mississippi、美国、39202
- US017 - Jackson Anesthesia Pain Center
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Missouri
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Chesterfield、Missouri、美国、63005
- US033 - Galen Research
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New Jersey
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Shrewsbury、New Jersey、美国、07702
- US050 - Premier Pain Centers
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New York
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Amherst、New York、美国、14226
- US029 - Dent Neurologic Institute
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North Massapequa、New York、美国、11758
- US038 - DiGiovanna Institute For Medical Education
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North Carolina
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Charlotte、North Carolina、美国、28204
- US022 - The Neurological Institute
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Winston-Salem、North Carolina、美国、27103
- US047 - The Center for Clinical Research
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Ohio
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Dayton、Ohio、美国、45424
- US005 - Hometown Urgent Care and Research
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Oklahoma
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Oklahoma City、Oklahoma、美国、73112
- US021 - SP Research PLLC
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Pennsylvania
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Philadelphia、Pennsylvania、美国、19152
- US028 - Founders Research Corporation
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South Carolina
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Spartanburg、South Carolina、美国、29303
- US018 - Carolinas Center for Advanced Management of Pain
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Texas
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Houston、Texas、美国、77057
- US055 - Diversified Medical Practices
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Utah
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Salt Lake City、Utah、美国、84106
- US048 - Axios Research
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Virginia
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Richmond、Virginia、美国、23235
- US037 - Clinical Research Partners
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Alicante、西班牙、03010
- ES009 - General Hospital of Alicante
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Barcelona、西班牙、08041
- ES002 - Hospital de la Santa Creu i Sant Pau
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Madrid、西班牙、28050
- ES005 - Hospital Sanitas La Moraleja Pain Unit
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Puerto Real、西班牙、11510
- ES004 - Hospital Universitario Puerto Real Unidad de Anestesiologia
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Sevilla、西班牙、41010
- ES006 - Hospital Infanta Luisa Rheumatology
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Valencia、西班牙、46010
- ES007 - Hospital Clínico Universitario de Valencia
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Xativa、西班牙、46800
- ES008 - Hospital Lluis Alcanyis Anesthesiology and Pain Unit
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参与标准
资格标准
适合学习的年龄
接受健康志愿者
有资格学习的性别
描述
纳入标准:
- 签署知情同意书。
- 第 1 次访视时至少 18 岁的男性或女性参与者。
- 根据国际疼痛研究协会推荐的临床诊断标准(IASP;“布达佩斯临床标准”)诊断 CRPS,在第 1 次就诊时评估。CRPS 的体征和症状必须适用于受影响的肢体(手臂或腿) ) 并且必须证明相对于对侧肢体的不对称性。 CRPS 持续时间必须为症状出现后 2 年或更短。
- 使用 11 分数值评定量表 (NRS) 的基线平均疼痛强度评分大于或等于 4,指的是受 CRPS 影响的肢体(7 天内记录的平均疼痛)。 基线平均疼痛强度评分将由电子日记自动计算,必须在分配之前在访问 2 时检查。由于缺乏平均基线疼痛强度要求(至少 4 个平均疼痛强度等级)的参与者对电子日记的依从性可重新安排到访视 2(仅 1 次),并进行适当的再培训以确保依从电子日记的使用。
- 在分配至治疗前至少 1 个月处于 CRPS 的稳定治疗和后续治疗中(访视 2)。 参与者必须尝试过至少 2 种可用的 CRPS 治疗失败,其中 1 种必须是药物治疗。
- 有生育能力的女性必须在第一次就诊时进行尿液 β-人绒毛膜促性腺激素 (ß-HCG) 妊娠试验阴性,并且必须使用 2 种医学上可接受的避孕方法,包括至少 1 种高效且失败率低的避孕方法率,定义为每年低于 1%,以及第二种医学上可接受的方法,例如男性伴侣使用含有杀精子剂的避孕套。 单独的屏障方法是不可接受的。 必须在第 2 次就诊前至少 1 个月和试验期间使用高效避孕方法。
- 参与者必须能够进行有意义的交流,能够区分疼痛的位置和强度,并能够回答本试验中使用的问卷中的问题(如果需要,可以协助填写问卷运动或其他身体损伤)。
排除标准:
- 严重肾功能损害的证据(估计肾小球滤过率 [eGFR] 小于 30 mL/min/1.73 m2 使用 2009 年慢性肾脏病流行病学协作 [CKD-EPI] 肌酐方程 [Levey 等人。 2009] 或尿白蛋白与肌酐比值 [ACR] 大于 150 mg/g),基于第 2 次就诊前获得的中央安全实验室数据。注意:允许进行单次重复实验室测试。
- 根据访问 2 之前获得的中央安全实验室数据,血清钙或镁超出中央实验室的参考范围(允许进行 2 次重复实验室测试);低钙血症病史或预计会增加低钙血症风险的代谢紊乱(例如,甲状旁腺功能减退症);在试验期间预期需要使用已知可能引起低钙血症的任何新药(例如,氨基糖苷类、使用袢利尿剂的新疗法或剂量调整)。 使用稳定剂量的袢利尿剂的参与者可以接受 IMP 治疗,只要预期利尿剂药物的剂量不会增加并且钙水平在参考范围内即可。
- 维生素 D 缺乏症,定义为 25(OH)D 水平低于 30 ng/mL(75 nmol/L),基于第 2 次就诊前获得的中央安全实验室数据(最多允许进行 4 次重复实验室测试)。 维生素 D 缺乏症的参与者应在入组期间接受适当的补充。 在分配给 IMP 之前,必须记录至少 30 ng/mL(75 nmol/L)的维生素 D 水平。
- 根据中央 ECG 阅读设施评估,校正后的 QT 间期(根据 Fridericia 公式;QTcF)大于 470 ms(第 1 次就诊时获得的 3 个心电图 (ECG) 的平均值)或根据第 2 次就诊时给药前 ECG 的 QTcF 大于 470 ms调查员的判断;第1次就诊时血钾超出中心实验室参考范围(允许单次重复实验室检测);临床上不稳定的心脏病,包括:不稳定的心房颤动、有症状的心动过缓、不稳定的充血性心力衰竭、活动性心肌缺血或内置起搏器;完全性左束支传导阻滞的证据;完全性房室传导阻滞;长 QT 综合征史或有这种情况的亲属;尖端扭转型室性心动过速的任何病史或其他已知风险因素。
- 在分配前 7 天内接受已知尖端扭转型室性心动过速风险药物治疗的参与者。 如果 QT 间期值不符合排除标准,则接受选择性 5-羟色胺再摄取抑制剂抗抑郁药(例如西酞普兰、艾司西酞普兰)的参与者符合资格,在第 1 次就诊前至少 1 个月开始用药,剂量稳定,并且预计剂量在整个试验期间保持稳定。
- 任何先前使用双膦酸盐治疗 CRPS,任何先前在前一年内使用过双膦酸盐,在试验期间预期需要用双膦酸盐治疗另一种病症,例如骨质疏松症,或使用狄诺塞麦 (Prolia®) 或其他骨质疏松症就诊 1 前 6 个月内使用抑制营业额的药物。
- 对奈立膦酸或其他双膦酸盐、对乙酰氨基酚或维生素 D 或钙补充剂有任何过敏或超敏反应史。
- 最近拔牙或其他侵入性牙科手术(访问 1 前 3 个月内)、未愈合或感染的拔牙部位,或可能预先决定在试验期间需要拔牙或其他侵入性牙科手术的严重牙科/牙周病。 根据研究者的意见,具有不确定、可疑或不可靠牙科病史的参与者必须在接受治疗之前进行牙科检查。
- 与义齿相关的牙龈创伤或义齿安装不当造成伤害的证据。
- 头部或颈部的先前放射治疗(在第 1 次就诊后 1 年内)。
- 第 1 次就诊前 2 年内有恶性肿瘤病史,基底细胞癌除外。
- 在第 1 次就诊前 6 周内使用神经阻滞、氯胺酮输注、静脉注射免疫球蛋白、针灸、电磁场治疗,或开始/实施射频消融或其他交感神经切除术,或周围神经刺激。
- 当前酒精或药物滥用的证据,或访问 1 后 2 年内的酒精或药物滥用史,基于参与者病史和身体检查并根据研究者的判断。
- 研究者认为可能影响疗效或安全性评估或可能危及参与者在试验参与期间的安全的任何其他严重疾病,包括严重抑郁症或任何其他严重情绪障碍。
- 怀孕或哺乳的妇女。
- 根据第 1 次就诊时获得的中央安全实验室数据或慢性肝病的当前证据,天冬氨酸氨基转移酶或丙氨酸氨基转移酶升高超过正常上限的 2 倍。 可以在第 2 次访问之前重复进行安全实验室测试,如果至少间隔 3 天的 2 次连续测试的结果小于或等于正常值上限的 2 倍,则参与者将被允许参加试验。
- 在访问 1 之前的 3 个月内参与另一项药物研究试验,或任何先前涉及奈立膦酸的试验。
- 参与者参与与其 CRPS 残疾相关的诉讼,其中金钱收益或损失(或其他补偿)可能会影响他们客观地参与试验。
- 参与者服用禁用的伴随药物/疗法或无法遵守伴随治疗的使用规则。
- 参与者无法给予知情同意。
继续进入治疗期 B 的标准
-在第 11 次就诊时,患者报告结果测量信息系统 (PROMIS®)(PROMIS-29 概况)的疼痛强度问题(问题编号 29,GLOBAL07)的值至少为 4。
不满足以下排除标准:
- 严重肾功能损害的证据(eGFR 小于 30 mL/min/1.73 m2 使用 2009 CKD-EPI 肌酐方程 [Levey 等人。 2009] 或尿 ACR 大于 150 mg/g),基于第 11 次访问之前获得的中央安全实验室数据。 允许进行一次重复实验室测试。
- 根据中央 ECG 阅读设施评估,校正后的 QT 间期(QTcF)大于 470 ms(第 10 次就诊时获得的 3 个 ECG 的平均值)或根据研究者的判断,第 11 次就诊时给药前 ECG 的 QTcF 大于 470 ms;第 10 次访视时血清钾超出中心实验室的参考范围(允许进行单次重复实验室测试);临床上不稳定的心脏病,包括:不稳定的心房颤动、有症状的心动过缓、不稳定的充血性心力衰竭、活动性心肌缺血或内置起搏器;完全性左束支传导阻滞的证据;完全性房室传导阻滞;尖端扭转型室性心动过速的任何其他已知风险因素。
- 在重新分配前 7 天内接受具有已知尖端扭转型室速风险的药物治疗的参与者。
- 参与者服用禁用的伴随药物/疗法或无法遵守伴随治疗的使用规则。
- 近期拔牙或其他侵入性牙科手术(访视 11 前 3 个月内),拔牙部位未愈合或感染,或可能预先决定在进一步治疗过程中需要拔牙或其他侵入性牙科手术的严重牙科/牙周病试用。
- 根据访问 11 之前获得的最后一个中央安全实验室数据,尽管在访问 10 和访问 11 之间进行了适当的补充,但血清钙或镁超出了中央实验室的参考范围。 允许进行一次重复实验室测试。
- IMP 重新分配前维生素 D 缺乏,定义为 25(OH)D 水平低于 30 ng/mL (75 nmol/L),基于访问 11 之前获得的最后一个中央安全实验室数据,即无法尽管在第 10 次访问和第 11 次访问之间进行了适当的补充,但将 25(OH)D 水平正常化至至少 30 ng/mL(75 nmol/L)。 允许重复两次实验室测试(最少间隔 3 天)。
- 根据第 10 次就诊时获得的中心安全实验室数据或慢性肝病的当前证据,天冬氨酸氨基转移酶或丙氨酸氨基转移酶升高超过正常上限的 2 倍。 允许进行一次重复实验室测试。
- 不满足试验和/或 IMP 停药的其他标准。
学习计划
研究是如何设计的?
设计细节
- 主要用途:治疗
- 分配:随机化
- 介入模型:并行分配
- 屏蔽:四人间
武器和干预
参与者组/臂 |
干预/治疗 |
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实验性的:奈立膦酸
奈立膦酸 100 mg - 10 天内(即第 1、4、7 和 10 天)4 次静脉内 (i.v.) 输注。 在缓慢给药前,将研究药物 (IMP) 在无菌生理盐水中稀释至约 500 mL 的体积。 奈立膦酸的最大剂量为 800 mg:在治疗期 A 中为 400 mg,在治疗期 B 中为 400 mg。 |
100 mg neridronic acid 在 8 mL 赋形剂的玻璃瓶中供应。
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安慰剂比较:安慰剂
匹配安慰剂 - 在 10 天内(即第 1、4、7 和 10 天)进行 4 次静脉输注。
在缓慢给药之前,将 IMP 在无菌生理盐水中稀释至大约 500 mL 的体积。
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装有匹配安慰剂的玻璃瓶。
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研究衡量的是什么?
主要结果指标
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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平均疼痛强度评分从基线到第 12 周的变化(电子日记中每天记录的疼痛值的每周平均值)
大体时间:从基线阶段(第 -7 天到第 -1 天)到第 12 周
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在基线阶段和治疗阶段 A/后续阶段 1,参与者被要求在 11 点数字评定量表 (NRS) 上评估他们的平均 CRPS 相关疼痛——从 0 =“无痛”到 10 =“痛到你无法想象的那么严重”,并每天(晚上,24 小时回忆)在电子日记中报告一次。 计算从基线(基线阶段的平均值)到第 12 周的每周平均值的变化。 |
从基线阶段(第 -7 天到第 -1 天)到第 12 周
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次要结果测量
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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平板电脑上记录的平均疼痛强度从基线到第 26 周的变化。
大体时间:从基线(访问 2 [第 1 天])到访问 11(第 26 周)
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11 分 NRS——从 0 =“无痛”到 10 =“你能想象到的那么痛”——在访问时在平板电脑上报告(24 小时回忆)。
计划分析从基线到第 26 周的变化。
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从基线(访问 2 [第 1 天])到访问 11(第 26 周)
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对治疗的疼痛反应,定义为第 12 周时平均疼痛强度从基线减少至少 30%,记录在平板电脑上。
大体时间:从基线(访问 2 [第 1 天])到访问 8(第 12 周)
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11 分 NRS——从 0 =“无痛”到 10 =“你能想象到的那么痛”——在访问时在平板电脑上报告(24 小时回忆)。
计划确定在第 12 周有反应的参与者人数。
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从基线(访问 2 [第 1 天])到访问 8(第 12 周)
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对治疗的疼痛反应,定义为在第 26 周时平均疼痛强度从基线减少至少 30%,记录在平板电脑上。
大体时间:从基线(访问 2 [第 1 天])到访问 11(第 26 周)
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11 分 NRS——从 0 =“无痛”到 10 =“你能想象到的那么痛”——在访问时在平板电脑上报告(24 小时回忆)。
计划确定在第 26 周有反应的参与者人数。
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从基线(访问 2 [第 1 天])到访问 11(第 26 周)
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动态机械异常性疼痛 (DMA) 的疼痛强度水平从基线到第 12 周的变化。
大体时间:从基线(访问 2 [第 1 天])到访问 8(第 12 周)
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动态机械异常性疼痛:在受影响肢体的皮肤上以单一扫动运动(1 厘米至 2 厘米长)施加触觉刺激。
要求参与者通过 NRS(0 到 10)来判断刺激强度。
在这种情况下,“0”表示“无痛”。
每种“刺痛”、“刺痛”或“灼痛”的感觉都被定义为疼痛感,应始终通过给出大于“0”的值来评估。
“10”对应于个人所能想象到的最大疼痛。
计划对基线的变化进行分析。
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从基线(访问 2 [第 1 天])到访问 8(第 12 周)
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大鱼际肌肉/拇外展肌的压力疼痛阈值 (PPT) 比率从基线到第 12 周的变化。
大体时间:从基线(访问 2 [第 1 天])到访问 8(第 12 周)
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压力痛阈值:使用压力痛觉计(接触面积 1 cm2),在鱼际肌/拇外展肌上以 3 系列缓慢增加的刺激强度(以约 50 kPa/s 的速率)测量压力引起的疼痛阈值). 然后将阈值确定为 3 个系列的算术平均值(以 kPa 为单位)。 计划计算受影响的肢体与未受影响的肢体的阈值比率。 |
从基线(访问 2 [第 1 天])到访问 8(第 12 周)
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受影响的肢体与未受影响的肢体的八个测量值的比率从基线到第 12 周的变化。
大体时间:从基线(访问 2 [第 1 天])到访问 8(第 12 周)
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在基线时 CRPS 严重程度评分上有 CRPS 水肿征象的参与者中,研究者将使用测量胶带在受影响的肢体和对侧未受影响的肢体上使用八字形方法测量手或脚的周长。 每次测量将进行 3 次。 3 次测量的平均值将用于进一步分析。 计划计算受影响的肢体与未受影响的肢体的平均值的比率,并用于确定相对于基线的变化。 |
从基线(访问 2 [第 1 天])到访问 8(第 12 周)
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合作者和调查者
出版物和有用的链接
研究记录日期
研究主要日期
学习开始 (实际的)
初级完成 (实际的)
研究完成 (实际的)
研究注册日期
首次提交
首先提交符合 QC 标准的
首次发布 (实际的)
研究记录更新
最后更新发布 (实际的)
上次提交的符合 QC 标准的更新
最后验证
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其他研究编号
- KF7013-02
- 2016-003833-91 (EudraCT编号)
- U1111-1187-8036 (其他标识符:World Health Organization)
计划个人参与者数据 (IPD)
计划共享个人参与者数据 (IPD)?
IPD 计划说明
IPD 共享支持信息类型
- 研究协议
- 统计分析计划 (SAP)
药物和器械信息、研究文件
研究美国 FDA 监管的药品
研究美国 FDA 监管的设备产品
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奈立膦酸 100 毫克的临床试验
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National and Kapodistrian University of Athens招聘中
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Merck Sharp & Dohme LLC完全的人类免疫缺陷病毒 1 (HIV-1)