Cisplatina ou imunoterapia em associação com radioterapia definitiva em carcinoma de células escamosas orofaríngeo relacionado ao HPV: um estudo randomizado de fase II. (CITHARE)

Critério de inclusão:

1. Carcinoma de células escamosas recém-diagnosticado, histologicamente comprovado de orofaringe T1 N1-N2 ou T2-T3 N0 a N2 (AJCC 2018)
2. Status positivo para HPV (coloração positiva para p16 em imunoquímica)
3. Presença de pelo menos uma lesão mensurável de acordo com os critérios RECIST v1.1 (maior diâmetro registrado ≥10 mm com tomografia computadorizada)
4. Nenhuma terapia anticancerígena prévia para OSCC
5. Paciente elegível para radioquimioterapia definitiva
6. Idade ≥ 18 anos
7. Status de desempenho da OMS < 2, ou seja, 0 ou 1
8. Peso corporal > 30kg
9. Esperança de vida superior a 3 meses
10. Dados laboratoriais adequados de hematologia dentro de 6 semanas antes do início do tratamento: neutrófilos absolutos> 1,5 x 109/L, plaquetas ≥ 100 x 109/L, hemoglobina ≥ 9 g/dL
11. Dados laboratoriais de bioquímica adequados dentro de 6 semanas antes do início do tratamento: bilirrubina total ≤ 1,5 x acima do limite normal, transaminases ≤ 2,5 xUNL, fosfatases alcalinas ≤ 5 x UNL, depuração de creatinina ≥ 60 mL/min (Cockcroft), glicemia ≤ 1,5 x UNL
12. Dados laboratoriais de hemostasia adequados dentro de 6 semanas antes do início do tratamento: TP dentro da faixa normal
13. As mulheres devem estar na pós-menopausa ou dispostas a aceitar o uso de um regime contraceptivo eficaz durante o período de tratamento e pelo menos 3 meses (braço durvalumabe) ou 6 meses (braço cisplatina) após o término do tratamento do estudo. Todas as mulheres não menopausadas devem ter um teste de gravidez negativo até 72 horas antes do registro. Os homens devem aceitar o uso de um método contraceptivo eficaz durante o período de tratamento e pelo menos 3 meses (braço durvalumabe) ou 6 meses (braço cisplatina) após o término do tratamento do estudo
14. O paciente está disposto e é capaz de cumprir o protocolo durante o estudo, incluindo tratamento e consultas e exames agendados, incluindo acompanhamento
15. Consentimento informado por escrito assinado

Critério de exclusão:

1. T1 N0, T1-T3 N3, T4 N0-N3, p16 + OSCC
2. Tratamento anterior com outro inibidor de check-point
3. Outras histologias: UCNT, p16-SCCHN, tumores nasossinusais
4. Paciente inelegível para Cisplatina de acordo com o RCM atualizado do medicamento (incluindo paciente com deficiência auditiva, paciente com neuropatia induzida por tratamento anterior com Cisplatina ou paciente tratado com fenitoína profilática)
5. doença metastática
6. Radioterapia anterior, exceto radioterapia anterior estritamente fora de campo, recebida para tratamento de outro tumor primário considerado em remissão nos últimos 5 anos
7. Participação em outro ensaio terapêutico nos 30 dias anteriores à entrada neste estudo
8. Doenças não controladas como diabetes, hipertensão, insuficiência cardíaca congestiva sintomática ou insuficiência pulmonar, doenças renais ou hepáticas crônicas... (lista não exaustiva)

9. Doença cardíaca clinicamente significativa ou função cardíaca prejudicada, como:

   • Insuficiência cardíaca congestiva que requer tratamento (Grau ≥ 2 da New York Heart Association (NYHA), fração de ejeção do ventrículo esquerdo (LVEF) < 50% conforme determinado por aquisição multi-gated (MUGA) ou ecocardiograma (ECO) ou hipertensão arterial não controlada definida pela pressão arterial > 140/100 mm Hg em repouso (média de 3 leituras consecutivas),
   • Histórico ou evidência atual de arritmias cardíacas clinicamente significativas, fibrilação atrial e/ou anormalidade de condução, por ex. síndrome do QT longo congênito, bloqueio AV de alto grau/completo
   • Síndromes coronarianas agudas (incluindo infarto do miocárdio, angina instável, enxerto de revascularização do miocárdio (CABG), angioplastia coronariana ou stent), < 3 meses antes da triagem
   • Intervalo QT ajustado de acordo com Fredericia (QTcF) > 470 ms no ECG de triagem
10. Uso atual ou anterior de medicação imunossupressora dentro de 28 dias antes da primeira fração de RT (exceção: corticosteroides sistêmicos em doses fisiológicas não superiores a 10 mg/dia de prednisona ou equivalente são permitidos, bem como esteroides como pré-medicação para reações de hipersensibilidade (por exemplo, tomografia computadorizada pré-medicação) - Esteróides tópicos, inalatórios, nasais e oftálmicos não são proibidos)
11. Suspeita ativa ou doença autoimune previamente documentada (incluindo doença inflamatória intestinal, doença celíaca, síndrome do intestino irritável, granulomatose de Wegner e tireoidite de Hashimoto, diverticulite com exceção de diverticulose, lúpus eritematoso sistêmico, síndrome de sarcoidose). Observação: são permitidos participantes com vitiligo ou alopecia, hipotireoidismo residual devido a condição autoimune que requer apenas reposição hormonal, pacientes com doença celíaca controlada apenas por dieta, psoríase que não requer tratamento sistêmico ou condições sem expectativa de recorrência na ausência de um gatilho externo inscrever
12. Imunodeficiência primária conhecida ou HIV ativo (anticorpos HIV 1/2 positivos)
13. Hepatite viral ativa ou crônica conhecida ou história de qualquer tipo de hepatite nos últimos 6 meses indicada por teste positivo para antígeno de superfície da hepatite B (HBV sAG) ou ácido ribonucléico do vírus da hepatite C (anticorpo HCV)
14. História de transplante de órgão que requer uso de medicação imunossupressora
15. História de tuberculose ativa (avaliação clínica que inclui história clínica, exame físico e achados radiográficos e testes de TB de acordo com a prática local)
16. Pneumonite atual ou doença pulmonar intersticial
17. Doença intercorrente não controlada, incluindo, entre outros, infecção ativa ou em curso, condições gastrointestinais crônicas graves associadas a diarreia ou doença psiquiátrica/situações sociais que limitariam a conformidade com os requisitos do estudo, aumentariam substancialmente o risco de incorrer em EAs ou comprometeriam a capacidade do paciente para dar consentimento informado por escrito

18. História de outra malignidade primária, exceto por:

    1. Malignidade tratada com intenção curativa e sem doença ativa conhecida ≥5 anos antes da primeira dose de IP e de baixo risco potencial de recorrência
    2. Câncer de pele não melanoma adequadamente tratado ou lentigo maligno sem evidência de doença
    3. Carcinoma in situ adequadamente tratado sem evidência de doença
19. Histórico de reações alérgicas graves a quaisquer alérgenos desconhecidos ou a qualquer componente do medicamento do estudo
20. História de carcinomatose leptomeníngea

21. Qualquer toxicidade não resolvida NCI CTCAE Grau ≥2 de terapia anticancerígena anterior, com exceção de alopecia, vitiligo e os valores laboratoriais definidos nos critérios de inclusão

    1. Pacientes com neuropatia de grau ≥2 serão avaliados caso a caso após consulta com o médico do estudo
    2. Pacientes com toxicidade irreversível sem expectativa razoável de exacerbação pelo tratamento com durvalumabe podem ser incluídos somente após consulta com o médico do estudo
22. Doença infecciosa grave não controlada, síndrome hemorrágica ativa
23. Procedimento cirúrgico importante (conforme definido pelo investigador) dentro de 28 dias antes da primeira dose de IP
24. Inscrição simultânea em outro estudo clínico, a menos que seja um estudo clínico observacional (não intervencional) ou durante o período de acompanhamento de um estudo intervencional
25. Recebimento de vacina viva atenuada até 30 dias antes da primeira dose de IP. Nota: Os pacientes, se inscritos, não devem receber vacina viva enquanto estiverem recebendo IP e até 30 dias após a última dose de IP
26. Vacinação para febre amarela
27. Pacientes do sexo feminino que estão grávidas ou amamentando ou pacientes do sexo masculino ou feminino com potencial reprodutivo que não desejam empregar controle de natalidade eficaz desde a triagem até 90 dias após a última dose de monoterapia com durvalumabe ou 180 dias após a última dose de cisplatina