Cisplatin oder Immuntherapie in Verbindung mit definitiver Strahlentherapie bei HPV-assoziiertem Plattenepithelkarzinom des Oropharynx: eine randomisierte Phase-II-Studie. (CITHARE)

Einschlusskriterien:

1. Neu diagnostiziertes, histologisch gesichertes Plattenepithelkarzinom des Oropharynx T1 N1-N2 oder T2-T3 N0 bis N2 (AJCC 2018)
2. HPV positiver Status (positive Färbung für p16 in der Immunchemie)
3. Vorhandensein von mindestens einer messbaren Läsion gemäß RECIST v1.1-Kriterien (längster aufgezeichneter Durchmesser ≥ 10 mm mit CT-Scan)
4. Keine vorherige Krebstherapie für OSCC
5. Patient, der für eine definitive Radiochemotherapie geeignet ist
6. Alter ≥ 18 Jahre
7. WHO-Leistungsstatus < 2, d. h. 0 oder 1
8. Körpergewicht >30kg
9. Lebenserwartung mehr als 3 Monate
10. Angemessene hämatologische Labordaten innerhalb von 6 Wochen vor Beginn der Behandlung: Absolute Neutrophile > 1,5 x 109/l, Blutplättchen ≥ 100 x 109/l, Hämoglobin ≥ 9 g/dl
11. Angemessene biochemische Labordaten innerhalb von 6 Wochen vor Beginn der Behandlung: Gesamtbilirubin ≤ 1,5 x oberer Normalgrenzwert, Transaminasen ≤ 2,5 x UNL, alkalische Phosphatasen ≤ 5 x UNL, Kreatinin-Clearance ≥ 60 ml/min (Cockcroft), Glykämie ≤ 1,5 x UNL
12. Angemessene Hämostase-Labordaten innerhalb von 6 Wochen vor Beginn der Behandlung: TP im normalen Bereich
13. Frauen sollten postmenopausiert oder bereit sein, die Anwendung eines wirksamen Verhütungsschemas während des Behandlungszeitraums und mindestens 3 Monate (Durvalumab-Arm) oder 6 Monate (Cisplatin-Arm) nach Ende der Studienbehandlung zu akzeptieren. Alle nicht menopausalen Frauen sollten innerhalb von 72 Stunden vor der Registrierung einen negativen Schwangerschaftstest haben. Männer sollten akzeptieren, während der Behandlungsdauer und mindestens 3 Monate (Durvalumab-Arm) oder 6 Monate (Cisplatin-Arm) nach Ende der Studienbehandlung eine wirksame Verhütungsmethode anzuwenden
14. Der Patient ist bereit und in der Lage, das Protokoll für die Dauer der Studie einzuhalten, einschließlich der Behandlung und der geplanten Besuche und Untersuchungen, einschließlich der Nachsorge
15. Unterschriebene schriftliche Einverständniserklärung

Ausschlusskriterien:

1. T1 N0, T1-T3 N3, T4 N0-N3, p16 + OSCC
2. Vorherige Behandlung mit einem anderen Checkpoint-Inhibitor
3. Andere Histologien: UCNT, p16-SCCHN, Nasennebenhöhlentumoren
4. Patienten, die gemäß der aktualisierten Fachinformation des Arzneimittels nicht für Cisplatin geeignet sind (einschließlich Patienten mit Hörschwäche, Patienten mit Neuropathie, die durch eine frühere Cisplatin-Behandlung verursacht wurden, oder Patienten, die mit prophylaktischem Phenytoin behandelt wurden)
5. Metastatische Krankheit
6. Frühere Strahlentherapie, mit Ausnahme der anterioren strikten Out-Field-Strahlentherapie, die in den letzten 5 Jahren zur Behandlung eines anderen Primärtumors erhalten wurde, der in Remission war
7. Teilnahme an einer anderen therapeutischen Studie innerhalb der 30 Tage vor Eintritt in diese Studie
8. Unkontrollierte Erkrankungen wie Diabetes, Bluthochdruck, symptomatische kongestive Herz- oder Lungeninsuffizienz, chronische Nieren- oder Lebererkrankungen... (nicht erschöpfende Liste)

9. Klinisch signifikante Herzerkrankung oder eingeschränkte Herzfunktion, wie z. B.:

   • Behandlungsbedürftige dekompensierte Herzinsuffizienz (New York Heart Association (NYHA) Grad ≥ 2), linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) < 50 %, bestimmt durch Multi-Gated Acquisition (MUGA)-Scan oder Echokardiogramm (ECHO), oder unkontrollierte arterielle Hypertonie definiert durch Blutdruck > 140/100 mm Hg in Ruhe (Durchschnitt aus 3 aufeinanderfolgenden Messwerten),
   • Vorgeschichte oder aktueller Hinweis auf klinisch signifikante Herzrhythmusstörungen, Vorhofflimmern und/oder Leitungsstörungen, z. angeborenes Long-QT-Syndrom, hochgradige/vollständige AV-Blockade
   • Akute Koronarsyndrome (einschließlich Myokardinfarkt, instabiler Angina pectoris, Koronararterien-Bypass-Transplantation (CABG), Koronarangioplastie oder Stenting), < 3 Monate vor dem Screening
   • QT-Intervall angepasst nach Fredericia (QTcF) > 470 ms im Screening-EKG
10. Aktuelle oder frühere Anwendung von immunsuppressiven Medikamenten innerhalb von 28 Tagen vor der ersten RT-Fraktion (Ausnahme: systemische Kortikosteroide in physiologischen Dosen von nicht mehr als 10 mg/Tag Prednison oder Äquivalent sind erlaubt, ebenso wie Steroide als Prämedikation für Überempfindlichkeitsreaktionen (z. B. CT-Scan). Prämedikation) - Topische, inhalative, nasale und ophthalmische Steroide sind nicht verboten)
11. Aktive vermutete oder früher dokumentierte Autoimmunerkrankung (einschließlich entzündlicher Darmerkrankung, Zöliakie, Reizdarmsyndrom, Wegner-Granulomatose und Hashimoto-Thyreoiditis, Divertikulitis mit Ausnahme von Divertikulose, systemischer Lupus erythematodes, Sarkoidose-Syndrom). Hinweis: Teilnehmer mit Vitiligo oder Alopezie, verbleibender Hypothyreose aufgrund einer Autoimmunerkrankung, die nur einen Hormonersatz erfordert, Patienten mit Zöliakie, die nur durch Diät kontrolliert werden, Psoriasis, die keine systemische Behandlung erfordert, oder Erkrankungen, die ohne einen externen Auslöser voraussichtlich nicht wieder auftreten, sind zugelassen Einschreiben
12. Bekannter primärer Immundefekt oder aktives HIV (positive HIV-1/2-Antikörper)
13. Bekannte aktive oder chronische Virushepatitis oder Vorgeschichte jeglicher Art von Hepatitis innerhalb der letzten 6 Monate, angezeigt durch positiven Test auf Hepatitis-B-Oberflächenantigen (HBV sAG) oder Hepatitis-C-Virus-Ribonukleinsäure (HCV-Antikörper)
14. Vorgeschichte einer Organtransplantation, die die Verwendung von immunsuppressiven Medikamenten erforderte
15. Aktive Tuberkulose in der Anamnese (klinische Bewertung, die Anamnese, körperliche Untersuchung und Röntgenbefunde sowie TB-Tests gemäß der örtlichen Praxis umfasst)
16. Aktuelle Pneumonitis oder interstitielle Lungenerkrankung
17. Unkontrollierte interkurrente Erkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, andauernde oder aktive Infektion, schwere chronische Magen-Darm-Erkrankungen im Zusammenhang mit Durchfall oder psychiatrische Erkrankungen/soziale Situationen, die die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken, das Risiko des Auftretens von unerwünschten Ereignissen erheblich erhöhen oder die Leistungsfähigkeit des Patienten beeinträchtigen würden schriftliche Einwilligung zu erteilen

18. Anamnese eines anderen primären Malignoms außer:

    1. Malignität, die mit kurativer Absicht und ohne bekannte aktive Erkrankung ≥ 5 Jahre vor der ersten IP-Dosis behandelt wurde und ein geringes potenzielles Rezidivrisiko aufweist
    2. Angemessen behandelter nicht-melanozytärer Hautkrebs oder Lentigo maligna ohne Anzeichen einer Erkrankung
    3. Angemessen behandeltes Karzinom in situ ohne Anzeichen einer Erkrankung
19. Vorgeschichte schwerer allergischer Reaktionen auf unbekannte Allergene oder Bestandteile des Studienmedikaments
20. Geschichte der leptomeningealen Karzinomatose

21. Jegliche ungelöste Toxizität NCI CTCAE Grad ≥2 aus einer früheren Krebstherapie mit Ausnahme von Alopezie, Vitiligo und den in den Einschlusskriterien definierten Laborwerten

    1. Patienten mit einer Neuropathie ≥ 2. Grades werden nach Rücksprache mit dem Studienarzt von Fall zu Fall beurteilt
    2. Patienten mit irreversibler Toxizität, von denen vernünftigerweise nicht erwartet wird, dass sie durch die Behandlung mit Durvalumab verschlimmert werden, dürfen nur nach Rücksprache mit dem Studienarzt eingeschlossen werden
22. Unkontrollierte schwere Infektionskrankheit, aktives hämorrhagisches Syndrom
23. Größerer chirurgischer Eingriff (wie vom Prüfarzt definiert) innerhalb von 28 Tagen vor der ersten IP-Dosis
24. Gleichzeitige Aufnahme in eine andere klinische Studie, es sei denn, es handelt sich um eine beobachtende (nicht-interventionelle) klinische Studie oder während der Nachbeobachtungszeit einer interventionellen Studie
25. Erhalt eines attenuierten Lebendimpfstoffs innerhalb von 30 Tagen vor der ersten IP-Dosis. Hinweis: Patienten sollten, sofern sie in die Studie aufgenommen wurden, keinen Lebendimpfstoff erhalten, während sie IP erhalten und bis zu 30 Tage nach der letzten Dosis von IP
26. Impfung gegen Gelbfieber
27. Weibliche Patienten, die schwanger sind oder stillen, oder männliche oder weibliche Patienten im gebärfähigen Alter, die nicht bereit sind, eine wirksame Empfängnisverhütung anzuwenden, vom Screening bis 90 Tage nach der letzten Dosis der Durvalumab-Monotherapie oder 180 Tage nach der letzten Dosis Cisplatin