Cisplatina nebo imunoterapie ve spojení s definitivní radioterapií u orofaryngálního spinocelulárního karcinomu souvisejícího s HPV: Randomizovaná studie fáze II. (CITHARE)

Kritéria pro zařazení:

1. Nově diagnostikovaný, histologicky prokázaný spinocelulární karcinom orofaryngu T1 N1-N2 nebo T2-T3 N0 až N2 (AJCC 2018)
2. HPV pozitivní stav (pozitivní barvení na p16 v imunochemii)
3. Přítomnost alespoň jedné měřitelné léze podle kritérií RECIST v1.1 (nejdelší průměr zaznamenaný ≥10 mm s CT skenem)
4. Žádná předchozí protinádorová léčba OSCC
5. Pacient způsobilý pro definitivní radiochemoterapii
6. Věk ≥ 18 let
7. Stav výkonnosti podle WHO < 2, tj. 0 nebo 1
8. Tělesná hmotnost > 30 kg
9. Předpokládaná délka života více než 3 měsíce
10. Adekvátní hematologické laboratorní údaje během 6 týdnů před zahájením léčby: Absolutní neutrofily > 1,5 x 109/l, krevní destičky ≥ 100 x 109/l, hemoglobin ≥ 9 g/dl
11. Adekvátní biochemické laboratorní údaje během 6 týdnů před zahájením léčby: Celkový bilirubin ≤ 1,5 x horní normální limit, transaminázy ≤ 2,5 x UNL, alkalické fosfatázy ≤ 5 x UNL, clearance kreatininu ≥ 60 ml/min (Cockcroft), glykémie ≤ 1. UNL
12. Adekvátní laboratorní údaje o hemostáze během 6 týdnů před zahájením léčby: TP v normálním rozmezí
13. Ženy by měly být po menopauze nebo by měly být ochotny přijmout používání účinného antikoncepčního režimu během léčebného období a alespoň 3 měsíce (rameno durvalumabu) nebo 6 měsíců (rameno cisplatiny) po ukončení studijní léčby. Všechny ženy bez menopauzy by měly mít negativní těhotenský test do 72 hodin před registrací. Muži by měli souhlasit s používáním účinné antikoncepce během léčebného období a alespoň 3 měsíce (rameno s durvalumabem) nebo 6 měsíců (rameno s cisplatinou) po ukončení studijní léčby
14. Pacient je ochoten a schopen dodržovat protokol po dobu trvání studie, včetně podstoupení léčby a plánovaných návštěv a vyšetření včetně sledování
15. Podepsaný písemný informovaný souhlas

Kritéria vyloučení:

1. T1 N0, T1-T3 N3, T4 N0-N3, p16 + OSCC
2. Předchozí léčba jiným inhibitorem kontrolního bodu
3. Další histologie: UCNT, p16- SCCHN, sino-nazální tumory
4. Pacient nezpůsobilý k užívání cisplatiny podle aktualizovaného souhrnu údajů o přípravku (včetně pacienta se sluchovým deficitem, pacienta s neuropatií vyvolanou předchozí léčbou cisplatinou nebo pacienta léčeného profylaktickým fenytoinem)
5. Metastatické onemocnění
6. Předchozí radioterapie, s výjimkou přední striktně mimopolní radioterapie, přijatá k léčbě jiného primárního nádoru uvažovaného v remisi v posledních 5 letech
7. Účast v jiné terapeutické studii během 30 dnů před vstupem do této studie
8. Nekontrolovaná onemocnění, jako je diabetes, hypertenze, symptomatické městnavé srdeční nebo plicní selhání, chronická onemocnění ledvin nebo jater... (neúplný seznam)

9. Klinicky významné srdeční onemocnění nebo zhoršená srdeční funkce, jako jsou:

   • Městnavé srdeční selhání vyžadující léčbu (New York Heart Association (NYHA) stupeň ≥ 2), ejekční frakce levé komory (LVEF) < 50 %, jak bylo stanoveno skenem s více hradlovými akvizicemi (MUGA) nebo echokardiogramem (ECHO), nebo definovaná nekontrolovaná arteriální hypertenze krevním tlakem > 140/100 mm Hg v klidu (průměr ze 3 po sobě jdoucích měření),
   • Anamnéza nebo současný důkaz klinicky významných srdečních arytmií, fibrilace síní a/nebo abnormality vedení, např. vrozený syndrom dlouhého QT intervalu, vysoký stupeň/kompletní AV blokáda
   • Akutní koronární syndromy (včetně infarktu myokardu, nestabilní anginy pectoris, bypassu koronární artérie (CABG), koronární angioplastiky nebo stentování), < 3 měsíce před screeningem
   • QT interval upravený podle Fredericie (QTcF) > 470 ms na screeningovém EKG
10. Současné nebo předchozí užívání imunosupresivní medikace během 28 dnů před první frakcí RT (výjimka: systémové kortikosteroidy ve fyziologických dávkách nepřesahujících 10 mg/den prednisonu nebo ekvivalentu jsou povoleny, stejně jako steroidy jako premedikace hypersenzitivních reakcí (např. premedikace) - Topické, inhalační, nosní a oční steroidy nejsou zakázány)
11. Aktivní suspektní nebo dříve dokumentované autoimunitní onemocnění (včetně zánětlivého onemocnění střev, celiakie, syndromu dráždivého tračníku, Wegnerovy granulomatózy a Hashimotovy tyreoiditidy, divertikulitidy s výjimkou divertikulózy, systémového lupus erythematodes, syndromu sarkoidózy). Poznámka: povoleni jsou účastníci s vitiligem nebo alopecií, reziduální hypotyreózou způsobenou autoimunitním stavem vyžadujícím pouze hormonální substituci, pacienti s celiakií kontrolovanou pouze dietou, psoriázou nevyžadující systémovou léčbu nebo stavy, u kterých se neočekává, že se budou opakovat bez vnějšího spouštěče zapsat se
12. Známá primární imunodeficience nebo aktivní HIV (pozitivní HIV 1/2 protilátky)
13. Známá aktivní nebo chronická virová hepatitida nebo jakýkoli typ hepatitidy v anamnéze během posledních 6 měsíců indikované pozitivním testem na povrchový antigen hepatitidy B (HBV sAG) nebo ribonukleovou kyselinu viru hepatitidy C (protilátka HCV)
14. Transplantace orgánů v anamnéze vyžadující použití imunosupresivních léků
15. Anamnéza aktivní tuberkulózy (klinické hodnocení, které zahrnuje klinickou anamnézu, fyzikální vyšetření a rentgenové nálezy a testování TBC v souladu s místní praxí)
16. Současná pneumonitida nebo intersticiální plicní onemocnění
17. Nekontrolované interkurentní onemocnění zahrnující, ale bez omezení, probíhající nebo aktivní infekci, závažné chronické gastrointestinální stavy spojené s průjmem nebo psychiatrické onemocnění/sociální situace, které by omezovaly dodržování požadavků studie, podstatně zvýšily riziko vzniku AE nebo ohrozily schopnost pacienta dát písemný informovaný souhlas

18. Anamnéza jiné primární malignity kromě:

    1. Malignita léčená s kurativním záměrem a bez známého aktivního onemocnění ≥ 5 let před první dávkou IP a s nízkým potenciálním rizikem recidivy
    2. Adekvátně léčená nemelanomová rakovina kůže nebo lentigo maligna bez známek onemocnění
    3. Adekvátně léčený karcinom in situ bez známek onemocnění
19. Anamnéza závažných alergických reakcí na jakékoli neznámé alergeny nebo jakékoli složky studovaného léku
20. Leptomeningeální karcinomatóza v anamnéze

21. Jakákoli nevyřešená toxicita NCI CTCAE stupeň ≥2 z předchozí protinádorové léčby s výjimkou alopecie, vitiliga a laboratorních hodnot definovaných v kritériích pro zařazení

    1. Pacienti s neuropatií stupně ≥2 budou hodnoceni případ od případu po konzultaci se studijním lékařem
    2. Pacienti s ireverzibilní toxicitou, u kterých se neočekává, že by se léčba durvalumabem zhoršila, mohou být zařazeni pouze po konzultaci s lékařem studie
22. Nekontrolované těžké infekční onemocnění, aktivní hemoragický syndrom
23. Velký chirurgický zákrok (jak je definován zkoušejícím) během 28 dnů před první dávkou IP
24. Současné zařazení do jiné klinické studie, pokud se nejedná o observační (neintervenční) klinickou studii nebo během období sledování intervenční studie
25. Příjem živé atenuované vakcíny do 30 dnů před první dávkou IP. Poznámka: Pacienti, pokud jsou zapsáni, by neměli dostávat živou vakcínu během IP a do 30 dnů po poslední dávce IP
26. Očkování proti žluté zimnici
27. Pacientky, které jsou těhotné nebo kojící, nebo pacientky nebo pacientky s reprodukčním potenciálem, které nejsou ochotny používat účinnou antikoncepci od screeningu do 90 dnů po poslední dávce durvalumabu v monoterapii nebo 180 dnů po poslední dávce cisplatiny