Cisplatino o immunoterapia in associazione con radioterapia definitiva nel carcinoma a cellule squamose orofaringeo correlato all'HPV: uno studio randomizzato di fase II. (CITHARE)

Criterio di inclusione:

1. Carcinoma a cellule squamose di nuova diagnosi, istologicamente provato, dell'orofaringe T1 N1-N2 o T2-T3 da N0 a N2 (AJCC 2018)
2. Stato HPV positivo (colorazione positiva per p16 in immunochimica)
3. Presenza di almeno una lesione misurabile secondo i criteri RECIST v1.1 (diametro più lungo registrato ≥10 mm con scansione TC)
4. Nessuna precedente terapia antitumorale per OSCC
5. Paziente eleggibile per radiochemioterapia definitiva
6. Età ≥ 18 anni
7. Stato delle prestazioni dell'OMS < 2, ovvero 0 o 1
8. Peso corporeo >30 kg
9. Aspettativa di vita superiore a 3 mesi
10. Dati di laboratorio di ematologia adeguati entro 6 settimane prima dell'inizio del trattamento: neutrofili assoluti> 1,5 x 109/L, piastrine ≥ 100 x 109/L, emoglobina ≥ 9 g/dL
11. Dati di laboratorio biochimici adeguati entro 6 settimane prima dell'inizio del trattamento: bilirubina totale ≤ 1,5 x superiore al limite normale, transaminasi ≤ 2,5 x UNL, fosfatasi alcalina ≤ 5 x UNL, clearance della creatinina ≥ 60 mL/min (Cockcroft), glicemia ≤ 1,5 x UNL
12. Adeguati dati di laboratorio sull'emostasi entro 6 settimane prima dell'inizio del trattamento: TP entro il range normale
13. Le donne devono essere in post-menopausa o disposte ad accettare l'uso di un regime contraccettivo efficace durante il periodo di trattamento e almeno 3 mesi (braccio durvalumab) o 6 mesi (braccio cisplatino) dopo la fine del trattamento in studio. Tutte le donne non in menopausa devono avere un test di gravidanza negativo entro 72 ore prima della registrazione. Gli uomini devono accettare di utilizzare un contraccettivo efficace durante il periodo di trattamento e almeno 3 mesi (braccio durvalumab) o 6 mesi (braccio cisplatino) dopo la fine del trattamento in studio
14. Il paziente è disposto e in grado di rispettare il protocollo per la durata dello studio, compreso il trattamento, le visite e gli esami programmati, compreso il follow-up
15. Consenso informato scritto firmato

Criteri di esclusione:

1. T1 N0, T1-T3 N3, T4 N0-N3, p16 + OSCC
2. Precedente trattamento con un altro inibitore del check-point
3. Altre istologie: UCNT, p16-SCCHN, tumori sino-nasali
4. Pazienti non idonei al trattamento con cisplatino in base al riassunto delle caratteristiche del prodotto aggiornato del farmaco (inclusi pazienti con deficit uditivo, pazienti con neuropatia indotta da precedente trattamento con cisplatino o pazienti trattati con fenitoina profilattica)
5. Malattia metastatica
6. Precedente radioterapia, ad eccezione della radioterapia anteriore rigorosamente fuori campo, ricevuta per il trattamento di un altro tumore primario considerato in remissione negli ultimi 5 anni
7. - Partecipazione a un altro studio terapeutico nei 30 giorni precedenti l'ingresso in questo studio
8. Malattie non controllate come diabete, ipertensione, insufficienza cardiaca o polmonare congestizia sintomatica, malattie croniche renali o epatiche... (lista non esaustiva)

9. Malattie cardiache clinicamente significative o compromissione della funzione cardiaca, come:

   • Insufficienza cardiaca congestizia che richiede trattamento (Grado ≥ 2 della New York Heart Association (NYHA)), frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) <50% come determinato mediante scansione multi-gate (MUGA) o ecocardiogramma (ECHO) o ipertensione arteriosa incontrollata definita per pressione arteriosa > 140/100 mm Hg a riposo (media di 3 letture consecutive),
   • Anamnesi o evidenza attuale di aritmie cardiache clinicamente significative, fibrillazione atriale e/o anomalie della conduzione, ad es. sindrome congenita del QT lungo, blocco AV di alto grado/completo
   • Sindromi coronariche acute (inclusi infarto miocardico, angina instabile, bypass coronarico (CABG), angioplastica coronarica o stent), < 3 mesi prima dello screening
   • Intervallo QT regolato secondo Fredericia (QTcF) > 470 msec all'ECG di screening
10. Uso attuale o precedente di farmaci immunosoppressivi entro 28 giorni prima della prima frazione di RT (eccezione: sono consentiti corticosteroidi sistemici a dosi fisiologiche non superiori a 10 mg/die di prednisone o equivalenti, nonché steroidi come premedicazione per reazioni di ipersensibilità (ad es. premedicazione) - Gli steroidi topici, inalatori, nasali e oftalmici non sono proibiti)
11. Malattia autoimmune attiva sospetta o precedentemente documentata (incluse malattia infiammatoria intestinale, malattia celiaca, sindrome dell'intestino irritabile, granulomatosi di Wegner e tiroidite di Hashimoto, diverticolite ad eccezione della diverticolosi, lupus eritematoso sistemico, sindrome di sarcoidosi). Nota: sono ammessi partecipanti con vitiligine o alopecia, ipotiroidismo residuo dovuto a condizione autoimmune che richiede solo la sostituzione ormonale, pazienti con malattia celiaca controllata solo dalla dieta, psoriasi che non richiede trattamento sistemico o condizioni che non si prevede recidiveranno in assenza di un fattore scatenante esterno iscrivere
12. Immunodeficienza primaria nota o HIV attivo (anticorpi HIV 1/2 positivi)
13. Epatite virale attiva o cronica nota o anamnesi di qualsiasi tipo di epatite negli ultimi 6 mesi indicata dal test positivo per l'antigene di superficie dell'epatite B (HBV sAG) o per l'acido ribonucleico del virus dell'epatite C (anticorpo HCV)
14. Storia di trapianto di organi che richiede l'uso di farmaci immunosoppressivi
15. Anamnesi di tubercolosi attiva (valutazione clinica che include storia clinica, esame obiettivo e risultati radiografici e test per la tubercolosi in linea con la pratica locale)
16. Polmonite in atto o malattia polmonare interstiziale
17. Malattie intercorrenti non controllate incluse, ma non limitate a, infezione in corso o attiva, gravi condizioni gastrointestinali croniche associate a diarrea o malattie psichiatriche/situazioni sociali che limiterebbero la conformità ai requisiti dello studio, aumenterebbero sostanzialmente il rischio di incorrere in eventi avversi o comprometterebbero la capacità del paziente dare il consenso informato scritto

18. Storia di un altro tumore maligno primitivo ad eccezione di:

    1. Tumori maligni trattati con intento curativo e senza malattia attiva nota ≥5 anni prima della prima dose di IP e con basso rischio potenziale di recidiva
    2. Cancro della pelle non melanoma adeguatamente trattato o lentigo maligna senza evidenza di malattia
    3. Carcinoma in situ adeguatamente trattato senza evidenza di malattia
19. Storia di gravi reazioni allergiche a qualsiasi allergene sconosciuto o qualsiasi componente del farmaco in studio
20. Storia di carcinomatosi leptomeningea

21. Qualsiasi tossicità irrisolta Grado NCI CTCAE ≥2 da precedente terapia antitumorale ad eccezione di alopecia, vitiligine e valori di laboratorio definiti nei criteri di inclusione

    1. I pazienti con neuropatia di grado ≥2 saranno valutati caso per caso dopo aver consultato il medico dello studio
    2. I pazienti con tossicità irreversibile per cui non si prevede ragionevolmente di essere esacerbati dal trattamento con durvalumab possono essere inclusi solo dopo aver consultato il medico dello studio
22. Malattia infettiva grave incontrollata, sindrome emorragica attiva
23. Procedura chirurgica maggiore (come definita dallo sperimentatore) entro 28 giorni prima della prima dose di IP
24. Iscrizione concomitante a un altro studio clinico, a meno che non si tratti di uno studio clinico osservazionale (non interventistico) o durante il periodo di follow-up di uno studio interventistico
25. Ricezione di vaccino vivo attenuato entro 30 giorni prima della prima dose di IP. Nota: i pazienti, se arruolati, non devono ricevere vaccini vivi durante il trattamento con IP e fino a 30 giorni dopo l'ultima dose di IP
26. Vaccinazione per la febbre gialla
27. Pazienti di sesso femminile in gravidanza o in allattamento o pazienti di sesso maschile o femminile con potenziale riproduttivo che non sono disposte a utilizzare un controllo delle nascite efficace dallo screening fino a 90 giorni dopo l'ultima dose di durvalumab in monoterapia o 180 giorni dopo l'ultima dose di cisplatino