Cisplatyna lub immunoterapia w związku z ostateczną radioterapią w raku płaskonabłonkowym jamy ustnej i gardła związanym z HPV: randomizowane badanie fazy II. (CITHARE)

Kryteria przyjęcia:

1. Nowo rozpoznany, potwierdzony histologicznie rak płaskonabłonkowy jamy ustnej i gardła T1 N1-N2 lub T2-T3 N0 do N2 (AJCC 2018)
2. Status HPV dodatni (dodatnie barwienie p16 w immunochemii)
3. Obecność co najmniej jednej mierzalnej zmiany zgodnie z kryteriami RECIST v1.1 (najdłuższa zarejestrowana średnica ≥10 mm w tomografii komputerowej)
4. Brak wcześniejszej terapii przeciwnowotworowej OSCC
5. Pacjent kwalifikujący się do definitywnej radiochemioterapii
6. Wiek ≥ 18 lat
7. Stan sprawności WHO < 2, tj. 0 lub 1
8. Masa ciała >30kg
9. Oczekiwana długość życia ponad 3 miesiące
10. Odpowiednie dane z laboratorium hematologicznego w ciągu 6 tygodni przed rozpoczęciem leczenia: liczba neutrofili bezwzględnych > 1,5 x 109/l, liczba płytek krwi ≥ 100 x 109/l, hemoglobina ≥ 9 g/dl
11. Odpowiednie dane laboratoryjne biochemii w ciągu 6 tygodni przed rozpoczęciem leczenia: bilirubina całkowita ≤ 1,5 x powyżej normy, aminotransferaz ≤ 2,5 x UNL, fosfatazy alkaliczne ≤ 5 x UNL, klirens kreatyniny ≥ 60 ml/min (Cockcroft), glikemia ≤ 1,5 x UNL
12. Odpowiednie dane laboratoryjne dotyczące hemostazy w ciągu 6 tygodni przed rozpoczęciem leczenia: TP w zakresie normy
13. Kobiety powinny być po menopauzie lub chętne do zaakceptowania stosowania skutecznego schematu antykoncepcji w okresie leczenia i co najmniej 3 miesiące (ramię durwalumabu) lub 6 miesięcy (ramię cisplatyny) po zakończeniu badanego leczenia. Wszystkie kobiety przed menopauzą powinny mieć negatywny wynik testu ciążowego w ciągu 72 godzin przed rejestracją. Mężczyźni powinni zgodzić się na stosowanie skutecznej antykoncepcji w okresie leczenia i co najmniej 3 miesiące (ramię durwalumabu) lub 6 miesięcy (ramię cisplatyny) po zakończeniu badanego leczenia
14. Pacjent jest chętny i zdolny do przestrzegania protokołu przez cały czas trwania badania, w tym podczas leczenia i planowanych wizyt i badań, w tym obserwacji
15. Podpisana pisemna świadoma zgoda

Kryteria wyłączenia:

1. T1 N0, T1-T3 N3, T4 N0-N3, p16 + OSCC
2. Wcześniejsze leczenie innym inhibitorem punktu kontrolnego
3. Inne histologie: UCNT, p16-SCCHN, guzy zatokowo-nosowe
4. Pacjenci niekwalifikujący się do cisplatyny zgodnie ze zaktualizowaną ChPL leku (w tym pacjent z upośledzeniem słuchu, pacjent z neuropatią wywołaną wcześniejszym leczeniem cisplatyną lub pacjent leczony profilaktycznie fenytoiną)
5. Choroba przerzutowa
6. Wcześniejsza radioterapia, z wyjątkiem radioterapii przedniej ściśle pozapolowej, otrzymana w leczeniu innego guza pierwotnego, u którego stwierdzono remisję w ciągu ostatnich 5 lat
7. Udział w innym badaniu terapeutycznym w ciągu 30 dni przed przystąpieniem do tego badania
8. Niekontrolowane choroby, takie jak cukrzyca, nadciśnienie, objawowa zastoinowa niewydolność serca lub płuc, przewlekłe choroby nerek lub wątroby... (lista nie jest wyczerpująca)

9. Klinicznie istotna choroba serca lub upośledzenie czynności serca, takie jak:

   • Zastoinowa niewydolność serca wymagająca leczenia (stopień ≥ 2 wg NYHA), frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) < 50% określona za pomocą wielobramkowej akwizycji (MUGA) lub echokardiogramu (ECHO) lub niekontrolowane nadciśnienie tętnicze określone przez ciśnienie krwi > 140/100 mm Hg w spoczynku (średnia z 3 kolejnych odczytów),
   • Historia lub aktualne dowody klinicznie istotnych zaburzeń rytmu serca, migotania przedsionków i/lub nieprawidłowości przewodzenia, np. wrodzony zespół wydłużonego odstępu QT, wysoki stopień/całkowita blokada przedsionkowo-komorowa
   • Ostre zespoły wieńcowe (w tym zawał mięśnia sercowego, niestabilna dławica piersiowa, pomostowanie aortalno-wieńcowe (CABG), angioplastyka wieńcowa lub stentowanie), < 3 miesiące przed badaniem przesiewowym
   • Odstęp QT skorygowany według Fredericii (QTcF) > 470 ms w przesiewowym EKG
10. Obecne lub wcześniejsze stosowanie leków immunosupresyjnych w ciągu 28 dni przed pierwszą frakcją RT (wyjątek: dozwolone są ogólnoustrojowe kortykosteroidy w dawkach fizjologicznych nieprzekraczających 10 mg/dobę prednizonu lub równoważnego, a także steroidy jako premedykacja w przypadku reakcji nadwrażliwości (np. premedykacja) - Miejscowe, wziewne, donosowe i okulistyczne sterydy nie są zabronione)
11. Czynna podejrzenie lub wcześniej udokumentowana choroba autoimmunologiczna (w tym nieswoiste zapalenie jelit, celiakia, zespół jelita drażliwego, ziarniniakowatość Wegnera i zapalenie tarczycy Hashimoto, zapalenie uchyłków z wyjątkiem uchyłkowatości, toczeń rumieniowaty układowy, zespół sarkoidozy). Uwaga: uczestnicy z bielactwem lub łysieniem, resztkową niedoczynnością tarczycy spowodowaną chorobą autoimmunologiczną wymagającą jedynie hormonalnej terapii zastępczej, pacjenci z celiakią kontrolowaną wyłącznie dietą, łuszczyca niewymagająca leczenia ogólnoustrojowego lub stany, których nie oczekuje się nawrotu bez zewnętrznego czynnika wyzwalającego zapisać się
12. Znany pierwotny niedobór odporności lub aktywny HIV (dodatnie przeciwciała przeciwko HIV 1/2)
13. Znane czynne lub przewlekłe wirusowe zapalenie wątroby lub jakiekolwiek zapalenie wątroby w wywiadzie w ciągu ostatnich 6 miesięcy, na co wskazuje dodatni wynik testu na obecność antygenu powierzchniowego wirusa zapalenia wątroby typu B (HBV sAG) lub kwasu rybonukleinowego wirusa zapalenia wątroby typu C (przeciwciała HCV)
14. Historia przeszczepu narządu wymagającego stosowania leków immunosupresyjnych
15. Historia czynnej gruźlicy (ocena kliniczna obejmująca wywiad kliniczny, badanie fizykalne i wyniki badań radiologicznych oraz badanie gruźlicy zgodnie z lokalną praktyką)
16. Obecne zapalenie płuc lub śródmiąższowa choroba płuc
17. Niekontrolowana współistniejąca choroba, w tym między innymi trwająca lub czynna infekcja, poważne przewlekłe choroby żołądkowo-jelitowe związane z biegunką lub choroba psychiczna/sytuacje społeczne, które ograniczają zgodność z wymaganiami badania, znacznie zwiększają ryzyko wystąpienia AE lub pogarszają zdolność pacjenta do wyrażenia pisemnej świadomej zgody

18. Historia innego pierwotnego nowotworu złośliwego z wyjątkiem:

    1. Nowotwór złośliwy leczony z zamiarem wyleczenia i bez znanej czynnej choroby ≥5 lat przed podaniem pierwszej dawki IP oraz o niskim potencjalnym ryzyku nawrotu
    2. Odpowiednio leczony nieczerniakowy rak skóry lub lentigo maligna bez objawów choroby
    3. Odpowiednio leczony rak in situ bez objawów choroby
19. Historia ciężkich reakcji alergicznych na jakiekolwiek nieznane alergeny lub jakiekolwiek składniki badanego leku
20. Historia raka opon mózgowo-rdzeniowych

21. Jakakolwiek nierozwiązana toksyczność stopnia ≥2 wg NCI CTCAE wynikająca z wcześniejszej terapii przeciwnowotworowej z wyjątkiem łysienia, bielactwa i wartości laboratoryjnych określonych w kryteriach włączenia

    1. Pacjenci z neuropatią stopnia ≥2 będą oceniani indywidualnie po konsultacji z lekarzem prowadzącym badanie
    2. Pacjenci z nieodwracalną toksycznością, co do której nie można zasadnie oczekiwać zaostrzenia leczenia durwalumabem, mogą zostać włączeni do badania wyłącznie po konsultacji z lekarzem prowadzącym badanie.
22. Niekontrolowana ciężka choroba zakaźna, aktywny zespół krwotoczny
23. Poważny zabieg chirurgiczny (zgodnie z definicją Badacza) w ciągu 28 dni przed podaniem pierwszej dawki IP
24. Jednoczesne włączenie do innego badania klinicznego, chyba że jest to obserwacyjne (nieinterwencyjne) badanie kliniczne lub w okresie obserwacji badania interwencyjnego
25. Otrzymanie żywej atenuowanej szczepionki w ciągu 30 dni przed pierwszą dawką IP. Uwaga: Pacjenci, jeśli zostali włączeni, nie powinni otrzymywać żywej szczepionki podczas otrzymywania IP i do 30 dni po ostatniej dawce IP
26. Szczepienie na żółtą febrę
27. Kobiety w ciąży lub karmiące piersią, mężczyźni lub kobiety w wieku rozrodczym, którzy nie chcą stosować skutecznej antykoncepcji od badania przesiewowego do 90 dni po przyjęciu ostatniej dawki durwalumabu w monoterapii lub 180 dni po przyjęciu ostatniej dawki cisplatyny