Cisplatine of Immunotherapie in combinatie met definitieve radiotherapie bij HPV-gerelateerd orofaryngaal plaveiselcelcarcinoom: een gerandomiseerde fase II-studie. (CITHARE)

Inclusiecriteria:

1. Nieuw gediagnosticeerd, histologisch bewezen plaveiselcelcarcinoom van orofarynx T1 N1-N2 of T2-T3 N0 tot N2 (AJCC 2018)
2. HPV-positieve status (positieve kleuring voor p16 in immunochemie)
3. Aanwezigheid van ten minste één meetbare laesie volgens RECIST v1.1-criteria (langste geregistreerde diameter ≥10 mm met CT-scan)
4. Geen eerdere antikankertherapie voor OSCC
5. Patiënt komt in aanmerking voor definitieve radiochemotherapie
6. Leeftijd ≥ 18 jaar
7. WHO-prestatiestatus < 2, d.w.z. 0 of 1
8. Lichaamsgewicht >30kg
9. Levensverwachting meer dan 3 maanden
10. Adequate hematologische laboratoriumgegevens binnen 6 weken voorafgaand aan de start van de behandeling: absolute neutrofielen > 1,5 x 109/l, bloedplaatjes ≥ 100 x 109/l, hemoglobine ≥ 9 g/dl
11. Adequate biochemische laboratoriumgegevens binnen 6 weken voorafgaand aan de start van de behandeling: totaal bilirubine ≤ 1,5 x boven de normaallimiet, transaminasen ≤ 2,5 xUNL, alkalische fosfatasen ≤ 5 x UNL, creatinineklaring ≥ 60 ml/min (Cockcroft), glycemie ≤ 1,5 x UNL
12. Adequate hemostase-laboratoriumgegevens binnen 6 weken vóór aanvang van de behandeling: TP binnen het normale bereik
13. Vrouwen moeten postmenopauze hebben of bereid zijn het gebruik van een effectief anticonceptieregime te accepteren tijdens de behandelingsperiode en ten minste 3 maanden (durvalumab-arm) of 6 maanden (cisplatine-arm) na het einde van de onderzoeksbehandeling. Alle niet-menopauzale vrouwen moeten binnen 72 uur voorafgaand aan de registratie een negatieve zwangerschapstest ondergaan. Mannen moeten accepteren dat ze effectieve anticonceptie gebruiken tijdens de behandelingsperiode en ten minste 3 maanden (durvalumab-arm) of 6 maanden (cisplatine-arm) na het einde van de onderzoeksbehandeling
14. Patiënt is bereid en in staat om zich aan het protocol te houden voor de duur van het onderzoek, inclusief het ondergaan van een behandeling en geplande bezoeken en onderzoeken, inclusief follow-up
15. Ondertekende schriftelijke geïnformeerde toestemming

Uitsluitingscriteria:

1. T1 N0, T1-T3 N3, T4 N0-N3, p16 + OSCC
2. Eerdere behandeling met een andere checkpointremmer
3. Andere histologieën: UCNT, p16-SCCHN, sino-nasale tumoren
4. Patiënt komt niet in aanmerking voor cisplatine volgens de bijgewerkte SmPC van het geneesmiddel (inclusief patiënt met auditieve deficiëntie, patiënt met neuropathie veroorzaakt door eerdere behandeling met cisplatine of patiënt behandeld met profylactisch fenytoïne)
5. Uitgezaaide ziekte
6. Eerdere radiotherapie, behalve anterieure strikt out-of-field radiotherapie, ontvangen voor de behandeling van een andere primaire tumor die in remissie wordt beschouwd in de afgelopen 5 jaar
7. Deelname aan een ander therapeutisch onderzoek binnen de 30 dagen voorafgaand aan deelname aan dit onderzoek
8. Ongecontroleerde ziekten zoals diabetes, hypertensie, symptomatisch congestief hart- of longfalen, chronische nier- of leverziekten... (niet-uitputtende lijst)

9. Klinisch significante hartziekte of verminderde hartfunctie, zoals:

   • Congestief hartfalen dat behandeling vereist (New York Heart Association (NYHA) Graad ≥ 2), linkerventrikelejectiefractie (LVEF) < 50% zoals bepaald door multi-gated acquisitie (MUGA) scan of echocardiogram (ECHO), of gedefinieerde ongecontroleerde arteriële hypertensie door bloeddruk > 140/100 mm Hg in rust (gemiddelde van 3 opeenvolgende metingen),
   • Voorgeschiedenis of huidig ​​bewijs van klinisch significante hartritmestoornissen, atriumfibrilleren en/of geleidingsafwijkingen, b.v. congenitaal lang QT-syndroom, hooggradige/volledige AV-blokkade
   • Acute coronaire syndromen (waaronder myocardinfarct, instabiele angina, coronaire bypassoperatie (CABG), coronaire angioplastiek of stenting), < 3 maanden voorafgaand aan de screening
   • QT-interval aangepast volgens Fredericia (QTcF) > 470 msec op screening-ECG
10. Huidig ​​of eerder gebruik van immunosuppressieve medicatie binnen 28 dagen vóór de eerste fractie van RT (uitzondering: systemische corticosteroïden in fysiologische doses van niet meer dan 10 mg prednison of equivalent per dag zijn toegestaan, evenals steroïden als premedicatie voor overgevoeligheidsreacties (bijv. CT-scan premedicatie) - Topische, geïnhaleerde, nasale en oftalmische steroïden zijn niet verboden)
11. Actieve vermoedelijke of eerder gedocumenteerde auto-immuunziekte (waaronder inflammatoire darmziekte, coeliakie, prikkelbare darmsyndroom, ziekte van Wegner en Hashimoto's thyroïditis, diverticulitis met uitzondering van diverticulosis, systemische lupus erythematosus, sarcoïdosesyndroom). Opmerking: deelnemers met vitiligo of alopecia, resterende hypothyreoïdie als gevolg van een auto-immuunziekte waarvoor alleen hormoonvervanging nodig is, patiënten met coeliakie die alleen met een dieet onder controle worden gehouden, psoriasis die geen systemische behandeling nodig heeft, of aandoeningen die naar verwachting niet zullen terugkeren bij afwezigheid van een externe trigger, zijn toegestaan inschrijven
12. Bekende primaire immunodeficiëntie of actief HIV (positieve HIV 1/2 antilichamen)
13. Bekende actieve of chronische virale hepatitis of voorgeschiedenis van elk type hepatitis in de afgelopen 6 maanden aangegeven door positieve test voor hepatitis B-oppervlakteantigeen (HBV sAG) of hepatitis C-virusribonucleïnezuur (HCV-antilichaam)
14. Geschiedenis van orgaantransplantatie waarvoor immunosuppressieve medicatie nodig was
15. Geschiedenis van actieve tuberculose (klinische evaluatie die klinische geschiedenis, lichamelijk onderzoek en radiografische bevindingen omvat, en tbc-testen in overeenstemming met de lokale praktijk)
16. Huidige longontsteking of interstitiële longziekte
17. Ongecontroleerde bijkomende ziekte, waaronder, maar niet beperkt tot, aanhoudende of actieve infectie, ernstige chronische gastro-intestinale aandoeningen geassocieerd met diarree, of psychiatrische ziekte/sociale situaties die de naleving van de studievereisten zouden beperken, het risico op het optreden van AE's aanzienlijk zouden verhogen of het vermogen van de patiënt zouden aantasten om schriftelijke geïnformeerde toestemming te geven

18. Geschiedenis van een andere primaire maligniteit behalve:

    1. Maligniteit behandeld met curatieve intentie en zonder bekende actieve ziekte ≥5 jaar vóór de eerste dosis IP en met een laag potentieel risico op herhaling
    2. Adequaat behandelde niet-melanome huidkanker of lentigo maligna zonder tekenen van ziekte
    3. Adequaat behandeld carcinoom in situ zonder bewijs van ziekte
19. Geschiedenis van ernstige allergische reacties op onbekende allergenen of componenten van het onderzoeksgeneesmiddel
20. Geschiedenis van leptomeningeale carcinomatose

21. Elke onopgeloste toxiciteit NCI CTCAE-graad ≥2 van eerdere antikankertherapie met uitzondering van alopecia, vitiligo en de laboratoriumwaarden gedefinieerd in de inclusiecriteria

    1. Patiënten met neuropathie graad ≥2 zullen geval per geval worden beoordeeld na overleg met de onderzoeksarts
    2. Patiënten met irreversibele toxiciteit waarvan redelijkerwijs niet wordt verwacht dat ze verergeren door behandeling met durvalumab, mogen alleen worden opgenomen na overleg met de onderzoeksarts
22. Ongecontroleerde ernstige infectieziekte, actief hemorragisch syndroom
23. Grote chirurgische ingreep (zoals gedefinieerd door de onderzoeker) binnen 28 dagen voorafgaand aan de eerste dosis IP
24. Gelijktijdige deelname aan een andere klinische studie, tenzij het een observationele (niet-interventionele) klinische studie is of tijdens de follow-upperiode van een interventionele studie
25. Ontvangst van levend verzwakt vaccin binnen 30 dagen voorafgaand aan de eerste dosis IP. Opmerking: Patiënten, indien ingeschreven, mogen geen levend vaccin krijgen terwijl ze IP krijgen en tot 30 dagen na de laatste dosis IP
26. Vaccinatie tegen gele koorts
27. Vrouwelijke patiënten die zwanger zijn of borstvoeding geven of mannelijke of vrouwelijke patiënten die zwanger kunnen worden en die geen effectieve anticonceptie willen toepassen vanaf de screening tot 90 dagen na de laatste dosis durvalumab als monotherapie of 180 dagen na de laatste dosis cisplatine