Olaparibe+Trastuzumabe em HER2[+],gene de suscetibilidade ao câncer de mama (BRCA) câncer de mama avançado com mutação (OPHELIA)

Critério de inclusão:

1. Obtenção e assinatura do consentimento de pré-seleção molecular referente à confirmação do estado mutacional do BRCA antes da prestação do consentimento informado.
2. Fornecimento de consentimento informado antes de quaisquer procedimentos específicos do estudo.
3. Homens ou mulheres ≥18 anos de idade no momento da assinatura do Termo de Consentimento Livre e Esclarecido (TCLE).
4. Câncer de mama confirmado histologicamente e/ou citologicamente com evidência de doença avançada (locorregionalmente recorrente ou metastático) não passível de ressecção ou radioterapia com intenção curativa.
5. Pacientes com diagnóstico histologicamente e/ou citologicamente confirmado localmente de câncer de mama positivo para Receptor 2 do Fator de Crescimento Epidérmico Humano (HER2) de acordo com os critérios de maio de 2018 da American Society of Clinical Oncology/College of American Pathologists (ASCO/CAP).
6. Pacientes com mutação germinativa documentada nos genes de câncer de mama (BRCA)1 ou BRCA2 que se prevê serem deletérios ou suspeitos deletérios (conhecidos ou previstos como prejudiciais/levam à perda de função). Pacientes com mutações BRCA1/2 germinais consideradas não prejudiciais (por exemplo, "Variantes de significado clínico incerto" ou "Variante de significado desconhecido" ou "Variante, polimorfismo favorável" ou "polimorfismo benigno" etc.) ser elegível para o estudo. Pacientes com status BRCA germinativo conhecido antes da inscrição são considerados elegíveis para participar.

7. Critérios de resistência ao trastuzumabe definidos como:

   • Recaída no tratamento (neo) adjuvante ou dentro de 6 meses após a conclusão, ou
   • Progressão em regime de trastuzumabe para doença avançada. Sem limitações no número de esquemas anteriores de trastuzumabe.
8. Pelo menos um regime sistêmico anterior para doença avançada, incluindo um regime baseado em pertuzumabe ou T-DM1. Sem limitações no número de regimes sistêmicos anteriores.
9. Pontuação do estado de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 1.
10. Expectativa de vida maior ou igual a 16 semanas.
11. Os pacientes devem ter doença avaliável ou mensurável por tomografia computadorizada (TC) ou ressonância magnética (MRI), de acordo com os critérios Critérios de Avaliação de Resposta em Tumores Sólidos (RECIST) 1.1.

12. Os pacientes devem ter função normal de órgão e medula óssea dentro de 35 dias antes da administração do tratamento do estudo, conforme definido abaixo:

    • Hematológico: Contagem de glóbulos brancos (WBC) > 3,0 x 109/L, contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥1,5 x 109/L, contagem de plaquetas ≥100,0 x109/L e hemoglobina ≥ 10 g/dL
    • Hepático: bilirrubina ≤ 1,5 vezes o limite superior do normal (x LSN) (≤2,0 em pacientes com síndrome de Gilbert conhecida) ou bilirrubina direta ≤ 1 x LSN; Fosfatase alcalina (ALP), Aspartato aminotransferase (AST) / Transaminase glutâmica oxaloacética sérica (SGOT) e Alanina aminotransferase (ALT) / Transaminase glutâmica piruvato sérica (SGPT) ≤ 2,5 x LSN institucional, a menos que metástases hepáticas estejam presentes, caso em que devem ser ≤ 5 x LSN.
    • Renal: Creatinina sérica ≤ 1,5 x LSN ou com base em um teste de urina de 24 horas ou depuração de creatinina estimada ≥ 51 mL/min usando a equação de Cockcroft-Gault:

    Depuração de creatinina estimada = (140-idade [anos]) x peso (kg) (x F)a creatinina sérica (mg/dL) x 72a onde F=0,85 para mulheres e F=1 para homens.

13. Os pacientes foram informados sobre a natureza do estudo, incluindo os estudos exploratórios e concordaram em participar e assinaram o TCLE antes da participação em qualquer atividade relacionada ao estudo.

14. Homens, mulheres pós-menopáusicas e pré-menopáusicas. Mulheres na pré-menopausa em idade fértil (não submetidas a laqueadura ou histerectomia) devem ter um teste de gravidez de sangue ou urina negativo dentro de 28 dias antes do início do tratamento do estudo e confirmado no Dia 1 antes do início do tratamento

    • O estado pós-menopausa é definido como:
    • Ooforectomia bilateral prévia; Ou
    • Idade > 60 anos; Ou Idade < 60 anos e amenorreica há 12 meses na ausência de quimioterapia, tamoxifeno, toremifeno ou supressão ovariana e Hormônio folículo estimulante (FSH) e estradiol na faixa pós-menopausa; Ou Idade < 60 anos e tomando tamoxifeno ou toremifeno e níveis de FSH e estradiol plasmático nas faixas pós-menopáusicas; Ou castração induzida por radiação com intervalo >1 ano desde a última menstruação. O status de pré-menopausa é definido como todas aquelas mulheres que não atendem a nenhum dos critérios acima.

    Observação: A histerectomia documentada deve ser confirmada com registros médicos do procedimento real ou confirmada por ultrassom. A laqueadura tubária deve ser confirmada com registros médicos do procedimento real, caso contrário, a paciente deve estar disposta a usar 2 formas altamente eficazes de contracepção em combinação de preservativo masculino mais um método hormonal ou não hormonal aceitável) durante todo o estudo. As informações devem ser capturadas adequadamente nos documentos de origem do site. As formas corretas de contracepção para homens e mulheres são detalhadas no Apêndice 5: Métodos de controle de natalidade aceitáveis.

15. Os pacientes desejam e são capazes de cumprir o protocolo durante o estudo, incluindo tratamento e consultas e exames agendados.
16. Amostras de tumor congeladas ou fixadas em formalina e embebidas em parafina (FFPE) são obrigatórias para testes centrais exploratórios.
17. Os pacientes devem preencher o campo relativo ao consentimento informado para doação de amostras de sangue e biópsias seriadas no início e na progressão da doença para os estudos exploratórios de biomarcadores.

Critério de exclusão:

1. Pacientes que receberam anteriormente qualquer inibidor de poli(ADP-ribose) polimerase (PARP) (PARPi) por qualquer motivo, incluindo olaparibe.
2. Envolvimento no planejamento e/ou condução do estudo (aplica-se tanto à equipe do Patrocinador quanto à equipe do local do estudo).
3. Pacientes inscritos simultaneamente em qualquer ensaio clínico intervencionista.
4. Pacientes que receberam qualquer quimioterapia sistêmica durante as últimas 3 semanas antes de iniciar a terapia de protocolo.
5. Pacientes que receberam radioterapia abrangendo >20% da medula óssea dentro de 3 semanas antes do início do tratamento, exceto para radioterapia paliativa em um pequeno campo >1 semana antes do Dia 1 do estudo.
6. Eletrocardiograma (ECG) em repouso indicando condições cardíacas potencialmente reversíveis e não controladas, conforme julgado pelo investigador (por exemplo, isquemia instável, arritmia sintomática não controlada, insuficiência cardíaca congestiva, prolongamento do intervalo QTcF > 500 ms, distúrbios eletrolíticos, etc.) Síndrome QT.
7. Uso concomitante de inibidores potentes conhecidos do Citocromo P450 (CYP)3A (por exemplo, itraconazol, telitromicina, claritromicina, inibidores de protease potencializados, indinavir, saquinavir, nelfinavir, boceprevir, telaprevir) ou inibidores moderados de CYP3A (ciprofloxacino, eritromicina, diltiazem, fluconazol, verapamil) . O período de washout necessário antes de iniciar olaparibe é de 2 semanas.
8. O uso concomitante de medicamentos fortes conhecidos (p. fenobarbital, enzalutamida, fenitoína, rifampicina, rifabutina, rifapentina, carbamazepina, nevirapina e erva de São João) ou indutores moderados do CYP3A (p. bosentana, efavirenz, modafinila). O período de washout necessário antes de iniciar o tratamento do estudo é de 5 semanas para enzalutamida ou fenobarbital e 3 semanas para outros agentes.
9. Toxicidades persistentes (critérios de terminologia comum para eventos adversos (CTCAE) grau 2) causadas por terapia anterior contra o câncer, excluindo alopecia.
10. Pacientes com síndrome mielodisplásica (SMD)/leucemia mielóide aguda (LMA) ou com características sugestivas de MDS/LMA.
11. Pacientes com diagnóstico, detecção ou tratamento de outro tipo de câncer durante os últimos 5 anos antes de iniciar a terapia de protocolo (exceto câncer de pele não melanoma adequadamente tratado, câncer in situ tratado curativamente, carcinoma ductal in situ tratado definitivamente, estágio 1, carcinoma endometrial de grau 1) ou outros tumores sólidos, incluindo linfomas (sem envolvimento da medula óssea) tratados curativamente sem evidência de doença por ≤ 5 anos).
12. Cirurgia de grande porte dentro de 2 semanas após o início do tratamento do estudo e os pacientes devem ter se recuperado de quaisquer efeitos de qualquer cirurgia de grande porte.
13. Pacientes considerados de alto risco médico devido a um distúrbio médico grave e não controlado, doença sistêmica não maligna ou infecção ativa não controlada. Exemplos incluem, mas não estão limitados a, arritmia ventricular descontrolada, infarto do miocárdio recente (dentro de 6 meses), distúrbio convulsivo maior descontrolado, compressão instável da medula espinhal, síndrome da veia cava superior, doença pulmonar intersticial bilateral extensa na tomografia computadorizada de alta resolução ou qualquer doença psiquiátrica transtorno que proíbe a obtenção de consentimento informado.
14. Pacientes incapazes de engolir a medicação administrada por via oral e pacientes com distúrbios gastrointestinais que possam interferir na absorção da medicação do estudo.
15. Pacientes imunocomprometidos (por exemplo, pacientes que são sorologicamente positivos para o vírus da imunodeficiência humana e aqueles com carga viral indetectável).
16. Doentes com hipersensibilidade conhecida ao olaparib ou trastuzumab ou a qualquer um dos excipientes dos produtos.
17. Doença cardiovascular clinicamente significativa (derrame, angina pectoris instável ou infarto do miocárdio documentado) dentro de 6 meses antes da entrada no estudo; história de insuficiência cardíaca congestiva documentada (New York Heart Association II-III-IV); pericardite sintomática; cardiomiopatia documentada; arritmias ventriculares com exceção de contrações ventriculares prematuras benignas; anormalidade de condução que requer um marca-passo; outras arritmias não controladas com medicamentos].
18. Fração de ejeção do ventrículo esquerdo abaixo de 55% conforme determinado por varredura de aquisição múltipla (MUGA) ou ecocardiografia (ECO).
19. Hipertensão não controlada (sistólica > 150 mm Hg e/ou diastólica > 100 mm Hg) apesar do tratamento anti-hipertensivo adequado.
20. Pacientes atualmente recebendo terapia anticoagulante (heparina de baixo peso molecular e varfarina com monitoramento cuidadoso dos pacientes são permitidos) ou outro agente imunossupressor (pré-medicação padrão para quimioterapia e aplicações locais são permitidas).
21. Pacientes com doença pulmonar que necessitam de oxigenoterapia contínua.
22. História prévia de diátese hemorrágica.
23. Pacientes com hepatite ativa conhecida (i.e. Hepatite B ou C).
24. Pacientes com insuficiência hepática moderada ou grave.
25. Tratamento diário crônico com corticosteroides com dose ≥ 10 mg/dia equivalente a metilprednisolona (excluindo esteroides inalatórios), exceto para uso profilático.
26. Transplante alogênico prévio de medula óssea ou duplo transplante de sangue de cordão umbilical.
27. Pacientes com metástases cerebrais sintomáticas não controladas. Uma varredura para confirmar a ausência de metástases cerebrais não é necessária. O paciente pode receber uma dose estável de corticosteroides antes e durante o estudo, desde que estes tenham sido iniciados pelo menos 4 semanas antes do tratamento e em uma dose < 10 mg/dia equivalente a metilprednisolona. Pacientes com compressão da medula espinhal, a menos que tenham recebido tratamento definitivo para isso e evidência de doença clinicamente estável por 28 dias.

Pacientes do sexo feminino que estejam grávidas ou amamentando, ou adultos com potencial reprodutivo que não estejam usando métodos eficazes de controle de natalidade.

Pacientes que não desejam ou não podem cumprir o protocolo durante o estudo, incluindo tratamento e consultas e exames agendados.