Olaparib+Trastuzumab bei HER2[+],Breast Cancer Susceptibility Gene (BRCA) mutiertem fortgeschrittenem Brustkrebs (OPHELIA)

Einschlusskriterien:

1. Einholung und Unterzeichnung der Zustimmung zur molekularen Vorauswahl bezüglich der Mutations-BRCA-Statusbestätigung vor Abgabe der Einverständniserklärung.
2. Bereitstellung einer Einverständniserklärung vor allen studienspezifischen Verfahren.
3. Männlich oder weiblich ≥ 18 Jahre alt zum Zeitpunkt der Unterzeichnung der Einverständniserklärung (ICF).
4. Histologisch und/oder zytologisch bestätigter Brustkrebs mit Anzeichen einer fortgeschrittenen Erkrankung (lokoregional rezidivierend oder metastasierend), die nicht für eine Resektion oder Strahlentherapie mit kurativer Absicht geeignet ist.
5. Patienten mit histologisch und/oder zytologisch lokal bestätigter Diagnose von Human Epidermal Growth Factor Receptor 2 (HER2)-positivem Brustkrebs gemäß den Kriterien der American Society of Clinical Oncology/College of American Pathologists (ASCO/CAP) vom Mai 2018.
6. Patienten mit dokumentierter Keimmutation in Brustkrebs (BRCA)1- oder BRCA2-Genen, von denen vorhergesagt wird, dass sie schädlich sind oder von denen vermutet wird, dass sie schädlich sind (bekannt oder vorhergesagt, dass sie schädlich sind/zu einem Funktionsverlust führen). Patienten mit germinalen BRCA1/2-Mutationen, die als nicht schädlich angesehen werden (z. B. „Varianten von ungewisser klinischer Bedeutung“ oder „Variante von unbekannter Bedeutung“ oder „Variante, bevorzugen Polymorphismus“ oder „benignen Polymorphismus“ usw.), werden dies nicht tun für das Studium geeignet sein. Patienten mit bekanntem germinalem BRCA-Status vor der Einschreibung gelten als teilnahmeberechtigt.

7. Resistenzkriterien gegenüber Trastuzumab definiert als:

   • Rückfall unter (neo-)adjuvanter Behandlung oder innerhalb von 6 Monaten nach Abschluss, oder
   • Fortschreiten einer Trastuzumab-Therapie bei fortgeschrittener Erkrankung. Keine Beschränkungen hinsichtlich der Anzahl früherer Trastuzumab-Schemata.
8. Mindestens eine vorherige systemische Therapie bei fortgeschrittener Erkrankung, einschließlich einer auf Pertuzumab oder T-DM1 basierenden Therapie. Keine Beschränkungen hinsichtlich der Anzahl vorheriger systemischer Therapien.
9. Leistungsstatus-Score der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 1.
10. Lebenserwartung größer oder gleich 16 Wochen.
11. Die Patienten müssen eine auswertbare oder messbare Krankheit durch Computertomographie (CT)-Scan oder Magnetresonanztomographie (MRT) gemäß den Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) 1.1-Kriterien haben.

12. Die Patienten müssen innerhalb von 35 Tagen vor der Verabreichung des Studienmedikaments eine normale Organ- und Knochenmarkfunktion haben, wie unten definiert:

    • Hämatologisch: Leukozytenzahl (WBC) > 3,0 x 109/l, absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1,5 x 109/l, Thrombozytenzahl ≥ 100,0 x 109/l und Hämoglobin ≥ 10 g/dl
    • Leber: Bilirubin ≤ 1,5-fache Obergrenze des Normalwerts (x ULN) (≤ 2,0 bei Patienten mit bekanntem Gilbert-Syndrom) oder direktes Bilirubin ≤ 1 x ULN; alkalische Phosphatase (ALP), Aspartat-Aminotransferase (AST) / Serum-Glutamat-Oxalacetat-Transaminase (SGOT) und Alanin-Aminotransferase (ALT) / Serum-Glutamat-Pyruvat-Transaminase (SGPT) ≤ 2,5 x institutionelle ULN, es sei denn, es liegen Lebermetastasen vor, in diesem Fall müssen sie ≤ 5 x ULN sein.
    • Nieren: Serumkreatinin ≤ 1,5 x ULN oder basierend auf einem 24-Stunden-Urintest oder geschätzter Kreatinin-Clearance ≥ 51 ml/min unter Verwendung der Cockcroft-Gault-Gleichung:

    Geschätzte Kreatinin-Clearance = (140-Alter [Jahre]) x Gewicht (kg) (x F)a Serum-Kreatinin (mg/dl) x 72a, wobei F = 0,85 für Frauen und F = 1 für Männer.

13. Die Patienten wurden über die Art der Studie, einschließlich der explorativen Studien, informiert und haben der Teilnahme zugestimmt und die ICF vor der Teilnahme an studienbezogenen Aktivitäten unterzeichnet.

14. Männer, postmenopausale und prämenopausale Frauen. Frauen im gebärfähigen Alter vor der Menopause (die sich keiner Tubenligatur oder Hysterektomie unterziehen) müssen innerhalb von 28 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung einen negativen Blut- oder Urin-Schwangerschaftstest aufweisen und am Tag 1 vor Beginn der Behandlung bestätigt werden

    • Der postmenopausale Status ist definiert als:
    • Vorherige bilaterale Ovarektomie; Oder
    • Alter > 60 Jahre; Oder Alter < 60 Jahre und seit 12 Monaten amenorrhoisch ohne Chemotherapie, Tamoxifen, Toremifen oder Ovarialsuppression und Follikel-stimulierendes Hormon (FSH) und Östradiol im postmenopausalen Bereich; Oder Alter < 60 Jahre und Einnahme von Tamoxifen oder Toremifen und FSH- und Plasmaöstradiolspiegel in postmenopausalen Bereichen; Oder Strahleninduzierte Kastration mit >1-jährigem Abstand seit der letzten Menstruation. Der prämenopausale Status ist definiert als alle Frauen, die keines der oben genannten Kriterien erfüllen.

    Hinweis: Die dokumentierte Hysterektomie muss mit medizinischen Aufzeichnungen über den tatsächlichen Eingriff bestätigt oder durch einen Ultraschall bestätigt werden. Die Tubenligatur muss mit medizinischen Aufzeichnungen über das tatsächliche Verfahren bestätigt werden, andernfalls muss der Patient bereit sein, während der gesamten Studie 2 hochwirksame Formen der Empfängnisverhütung in Kombination mit einem männlichen Kondom plus einer akzeptablen hormonellen oder nicht-hormonellen Methode zu verwenden. Informationen müssen in den Quelldokumenten der Site angemessen erfasst werden. Korrekte Formen der Empfängnisverhütung für Männer und Frauen sind in Anhang 5 aufgeführt: Akzeptable Verhütungsmethoden.

15. Die Patienten sind bereit und in der Lage, das Protokoll für die Dauer der Studie einzuhalten, einschließlich der Behandlung und der geplanten Besuche und Untersuchungen.
16. Eine schockgefrorene oder formalinfixierte, in Paraffin eingebettete (FFPE) Tumorprobe ist für explorative zentrale Tests obligatorisch.
17. Die Patienten müssen das entsprechende Feld zur Einverständniserklärung für die Spende von Blutproben und seriellen Biopsien zu Studienbeginn und zum Krankheitsverlauf für die explorativen Biomarkerstudien erfüllen.

Ausschlusskriterien:

1. Patienten, die zuvor aus irgendeinem Grund einen Poly(ADP-Ribose)-Polymerase (PARP)-Inhibitor (PARPi) erhalten haben, einschließlich Olaparib.
2. Beteiligung an der Planung und/oder Durchführung der Studie (gilt sowohl für das Personal des Sponsors als auch/oder das Personal am Studienzentrum).
3. Patienten, die gleichzeitig an einer interventionellen klinischen Studie teilnehmen.
4. Patienten, die in den letzten 3 Wochen vor Beginn der Protokolltherapie eine systemische Chemotherapie erhalten haben.
5. Patienten, die innerhalb von 3 Wochen vor Beginn der Behandlung eine Strahlentherapie erhalten haben, die > 20 % des Knochenmarks umfasst, mit Ausnahme einer palliativen Strahlentherapie auf einem kleinen Feld > 1 Woche vor Tag 1 der Studie.
6. Ruhe-Elektrokardiogramm (EKG), das auf unkontrollierte, potenziell reversible Herzerkrankungen hinweist, wie vom Prüfarzt beurteilt (z. B. instabile Ischämie, unkontrollierte symptomatische Arrhythmie, kongestive Herzinsuffizienz, QTcF-Verlängerung > 500 ms, Elektrolytstörungen usw.) oder Patienten mit angeborener langer QT-Syndrom.
7. Gleichzeitige Anwendung bekannter starker Cytochrom P450 (CYP)3A-Inhibitoren (z. B. Itraconazol, Telithromycin, Clarithromycin, geboosterte Protease-Inhibitoren, Indinavir, Saquinavir, Nelfinavir, Boceprevir, Telaprevir) oder moderater CYP3A-Inhibitoren (Ciprofloxacin, Erythromycin, Diltiazem, Fluconazol, Verapamil) . Die erforderliche Auswaschphase vor Beginn der Behandlung mit Olaparib beträgt 2 Wochen.
8. Die gleichzeitige Anwendung bekannter starker (z. Phenobarbital, Enzalutamid, Phenytoin, Rifampicin, Rifabutin, Rifapentin, Carbamazepin, Nevirapin und Johanniskraut) oder moderate CYP3A-Induktoren (z. Bosentan, Efavirenz, Modafinil). Die erforderliche Auswaschphase vor Beginn der Studienbehandlung beträgt 5 Wochen für Enzalutamid oder Phenobarbital und 3 Wochen für andere Wirkstoffe.
9. Anhaltende Toxizitäten (Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) Grad 2) verursacht durch eine vorangegangene Krebstherapie, ausgenommen Alopezie.
10. Patienten mit myelodysplastischem Syndrom (MDS) / akuter myeloischer Leukämie (AML) oder mit Merkmalen, die auf MDS/AML hindeuten.
11. Patienten mit Diagnose, Erkennung oder Behandlung einer anderen Krebsart in den letzten 5 Jahren vor Beginn der Protokolltherapie (außer adäquat behandeltem Nicht-Melanom-Hautkrebs, kurativ behandeltem In-situ-Karzinom des Gebärmutterhalses, definitiv behandeltem duktalem Karzinom in situ, Stadium 1, Grad 1 Endometriumkarzinom) oder anderen soliden Tumoren, einschließlich Lymphomen (ohne Beteiligung des Knochenmarks), die kurativ ohne Anzeichen einer Erkrankung für ≤5 Jahre behandelt wurden).
12. Größere Operation innerhalb von 2 Wochen nach Beginn der Studienbehandlung und die Patienten müssen sich von allen Auswirkungen einer größeren Operation erholt haben.
13. Patienten, die aufgrund einer schweren, unkontrollierten medizinischen Störung, einer nicht bösartigen systemischen Erkrankung oder einer aktiven, unkontrollierten Infektion als hohes medizinisches Risiko eingestuft werden. Beispiele umfassen, sind aber nicht beschränkt auf, unkontrollierte ventrikuläre Arrhythmie, kürzlich (innerhalb von 6 Monaten) aufgetretener Myokardinfarkt, unkontrollierte schwere Anfallsleiden, instabile Rückenmarkskompression, Vena-cava-superior-Syndrom, ausgedehnte interstitielle bilaterale Lungenerkrankung bei hochauflösendem CT-Scan oder jeder psychiatrischen Untersuchung Störung, die die Einholung einer Einwilligung nach Aufklärung verbietet.
14. Patienten, die nicht in der Lage sind, oral verabreichte Medikamente zu schlucken, und Patienten mit Magen-Darm-Erkrankungen, die wahrscheinlich die Aufnahme der Studienmedikation beeinträchtigen.
15. Immungeschwächte Patienten (z. B. Patienten, die bekanntermaßen serologisch positiv für das Humane Immundefizienzvirus sind, und Patienten mit nicht nachweisbarer Viruslast).
16. Patienten mit bekannter Überempfindlichkeit gegen Olaparib oder Trastuzumab oder einen der sonstigen Bestandteile der Produkte.
17. Klinisch signifikante kardiovaskuläre Erkrankung (Schlaganfall, instabile Angina pectoris oder dokumentierter Myokardinfarkt) innerhalb von 6 Monaten vor Studieneintritt; Geschichte der dokumentierten dekompensierten Herzinsuffizienz (New York Heart Association II-III-IV); symptomatische Perikarditis; dokumentierte Kardiomyopathie; ventrikuläre Arrhythmien mit Ausnahme gutartiger vorzeitiger ventrikulärer Kontraktionen; Überleitungsstörung, die einen Herzschrittmacher erfordert; andere nicht medikamentös beherrschbare Arrhythmien].
18. Linksventrikuläre Ejektionsfraktion unter 55 %, bestimmt durch Multiple-Gated Acquisition (MUGA)-Scan oder Echokardiographie (ECHO).
19. Unkontrollierte Hypertonie (systolisch > 150 mm Hg und/oder diastolisch > 100 mm Hg) trotz adäquater antihypertensiver Behandlung.
20. Patienten, die derzeit eine gerinnungshemmende Therapie (niedermolekulares Heparin und Warfarin mit sorgfältiger Überwachung der Patienten sind zulässig) oder ein anderes Immunsuppressivum erhalten (Standard-Prämedikation für Chemotherapie und lokale Anwendungen sind zulässig).
21. Patienten mit Lungenerkrankungen, die eine kontinuierliche Sauerstofftherapie benötigen.
22. Blutungsdiathese in der Vorgeschichte.
23. Patienten mit bekannter aktiver Hepatitis (d. h. Hepatitis B oder C).
24. Patienten mit mäßiger oder schwerer Leberfunktionsstörung.
25. Chronische tägliche Behandlung mit Kortikosteroiden mit einer Dosis von ≥ 10 mg/Tag Methylprednisolon-Äquivalent (ausgenommen inhalative Steroide), außer zur prophylaktischen Anwendung.
26. Vorherige allogene Knochenmarktransplantation oder doppelte Nabelschnurbluttransplantation.
27. Patienten mit symptomatischen unkontrollierten Hirnmetastasen. Ein Scan zur Bestätigung des Fehlens von Hirnmetastasen ist nicht erforderlich. Der Patient kann vor und während der Studie eine stabile Dosis Kortikosteroide erhalten, sofern diese mindestens 4 Wochen vor der Behandlung und in einer Dosis < 10 mg/Tag Methylprednisolon-Äquivalent begonnen wurde. Patienten mit Rückenmarkskompression, es sei denn, es wird davon ausgegangen, dass sie eine definitive Behandlung dafür erhalten haben und Nachweise für eine klinisch stabile Erkrankung für 28 Tage vorliegen.

Schwangere oder stillende Patientinnen oder gebärfähige Erwachsene, die keine wirksamen Verhütungsmethoden anwenden.

Patienten, die nicht bereit oder nicht in der Lage sind, das Protokoll für die Dauer der Studie einzuhalten, einschließlich der Behandlung und der geplanten Besuche und Untersuchungen.