RaPiDS- Um estudo de fase 2 de anti-PD-1 independentemente ou em combinação com anti-CTLA-4 em câncer cervical de segunda linha

Critério de inclusão:

1. Concorde voluntariamente em participar, dando consentimento informado por escrito. (A participação em testes de farmacogenômica é opcional).
2. Ter ≥18 anos de idade.

3. Diagnóstico:

   1. Ter (1) um diagnóstico histológico ou citologicamente confirmado de carcinoma de células escamosas, carcinoma adenoescamoso ou adenocarcinoma do colo do útero e (2) doença metastática, localmente avançada e/ou irressecável no momento da inscrição. A confirmação histológica do tumor primário original é necessária por meio de relatório de patologia.

      Nota: Os seguintes tumores cervicais não são elegíveis: desvio mínimo/adenoma maligno, adenocarcinoma do tipo gástrico, carcinoma de células claras e carcinoma mesonéfrico.

   2. Tem câncer cervical e recidivou após um regime de tratamento à base de platina (primeira linha) para doença avançada (recorrente, irressecável ou metastática).

4. Doença mensurável:

   uma. Ter doença mensurável em imagens com base no RECIST versão 1.1 por avaliações do investigador e revisão radiológica central independente.

   Nota: Pacientes sem doença mensurável confirmada centralmente no início do estudo não serão elegíveis para este estudo.

   Observação: os pacientes devem ter pelo menos 1 "lesão-alvo" a ser usada para avaliar a resposta, conforme definido pelo RECIST versão 1.1. Os tumores dentro de um campo previamente irradiado serão designados como lesões "não-alvo", a menos que a progressão seja documentada ou uma biópsia seja obtida para confirmar a persistência pelo menos 90 dias após o término da radioterapia.

5. Ter uma expectativa de vida de pelo menos 3 meses e um status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 ou 1.

6. Ter função orgânica adequada, conforme indicado pelos seguintes valores laboratoriais:

   1. Função hematológica adequada definida por contagem absoluta de neutrófilos (ANC) > 1,5 x 10^9/L, contagem de plaquetas > 100 x 10^9/L e hemoglobina >8 g/dL (sem transfusões dentro de 1 semana após a primeira dose).
   2. Função hepática adequada com base em um nível de bilirrubina total ≤ 1,5 o limite superior institucional do normal (IULN), nível de aspartato aminotransferase (AST) ≤ 2,5 x IULN, nível de alanina aminotransferase (ALT) ≤ 2,5 x IULN e fosfatase alcalina ≤ 2,5 IULN e albumina ≥3,0 mg/dL.
   3. Função renal adequada definida como creatinina ≤ 1,5 × limite superior do normal (LSN) OU depuração de creatinina medida ou calculada ≥ 40 mL/minuto de acordo com o padrão institucional. Os métodos de avaliação devem ser registrados.
   4. Coagulação adequada definida pela relação normalizada internacional (INR) ou tempo de protrombina ≤ 1,5 x IULN (a menos que o paciente esteja recebendo terapia anticoagulante); e tempo de tromboplastina parcial ativada (aPTT) ≤ 1,5 x IULN (a menos que o paciente esteja recebendo terapia anticoagulante)

7. Não tem história de outra malignidade primária, com exceção de:

   1. Malignidade tratada com intenção curativa e sem doença ativa conhecida ≥ 3 anos antes da primeira dose do medicamento do estudo e de baixo risco potencial de recorrência.
   2. Câncer de pele não melanoma adequadamente tratado ou lentigo maligno sem evidência de doença e câncer de bexiga superficial.

8. Os pacientes devem fornecer uma amostra de tecido tumoral FFPE suficiente e adequada, preferencialmente da biópsia mais recente de uma lesão tumoral, coletada no momento ou após o diagnóstico de doença avançada ou metastática e de um local não previamente irradiado. O tecido tumoral de arquivo deve ter ≤ 3 anos de idade. Se nenhum tecido tumoral estiver disponível, será necessária uma nova biópsia (consulte a Seção 7.2.3.1 para obter detalhes).

   Nota: É necessário tecido de biópsia central ou biópsia excisional ou de ressecção.

9. As pacientes devem ter um teste de gravidez sérico negativo na triagem (dentro de 72 horas após a primeira dose da medicação do estudo) se tiverem potencial para engravidar ou não tiverem potencial para engravidar. O potencial de não engravidar é definido como (por outras razões que não médicas):

   1. ≥45 anos de idade e não teve menstruação por mais de 1 ano,
   2. Amenorréica ≥ 2 anos sem histerectomia e ooforectomia e um valor de hormônio folículo-estimulante (FSH) na faixa pós-menopausa na avaliação pré-julgamento (triagem),
   3. História de histerectomia, ooforectomia ou laqueadura tubária.
   4. Radiação pélvica definitiva para o tratamento do câncer cervical.
10. Se houver potencial para engravidar, as pacientes do sexo feminino devem estar dispostas a usar 2 métodos de barreira adequados ao longo do estudo, começando com a visita de triagem até 120 dias após a última dose do tratamento do estudo. Nota: A abstinência é aceitável se esta for a contracepção estabelecida e preferida para a paciente.
11. Está disposto e é capaz de cumprir os requisitos do protocolo.

Critério de exclusão:

O paciente deve ser excluído da participação no estudo se o paciente:

1. Está atualmente participando e recebendo a terapia do estudo ou participou de um estudo de um agente experimental e recebeu a terapia do estudo ou usou um dispositivo de investigação dentro de 4 semanas após a primeira dose do tratamento.

2. Tem um período de washout inadequado antes da primeira dose do medicamento do estudo definido como:

   1. Recebeu quimioterapia citotóxica sistêmica ou terapia biológica dentro de 3 semanas antes da primeira dose,
   2. Recebeu radioterapia dentro de 3 semanas antes da primeira dose, ou
   3. Teve uma grande cirurgia dentro de 4 semanas antes da primeira dose.

3. Recebeu terapia anterior com:

   1. Qualquer anticorpo/droga direcionado a proteínas co-reguladoras de células T (pontos de controle imunológico), como anticorpos anti-PD-1, anti-PD-L1 ou antígeno 4 de linfócitos T citotóxicos (CTLA-4)
   2. Mais de 1 regime de tratamento sistêmico para o câncer cervical avançado (recorrente, irressecável ou metastático) para o qual a paciente é considerada para o estudo.

4. Tem toxicidade persistente relacionada à terapia anterior do National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events versão 5.0 (NCI-CTCAE) Grau >1 gravidade.

   Nota: Neuropatia sensorial ou alopecia de Grau ≤2 é aceitável.

5. Espera-se que necessite de qualquer outra forma de terapia antineoplásica sistêmica ou localizada durante o estudo (incluindo terapia de manutenção com outro agente, radioterapia e/ou ressecção cirúrgica).
6. Tem reações de hipersensibilidade graves conhecidas a anticorpos monoclonais totalmente humanos (grau NCI-CTCAE ≥3), qualquer história de anafilaxia ou asma não controlada.
7. Recebeu terapia com corticosteroide sistêmico ≤ 7 dias antes da primeira dose do tratamento experimental ou recebeu qualquer outra forma de medicação imunossupressora sistêmica (uso de corticosteroide no estudo para gerenciamento de eventos adversos relacionados ao sistema imunológico (EA) e/ou pré-medicação para contraste IV alergias/reações são permitidas). Os pacientes que estão recebendo terapia diária de reposição de corticosteroides são uma exceção a essa regra. Prednisona diária em doses de até 5 mg ou dose equivalente de hidrocortisona são exemplos de terapia de reposição permitida.

8. Tem um tumor do sistema nervoso central (SNC), metástase(s) e/ou meningite carcinomatosa identificada na imagem cerebral basal obtida durante o período de triagem OU identificada antes do consentimento.

   Nota: Pacientes com histórico de metástases cerebrais que foram tratados podem participar desde que mostrem evidências de lesões supratentoriais estáveis ​​na triagem (com base em 2 conjuntos de imagens cerebrais, realizadas com ≥ 4 semanas de intervalo e obtidas após o tratamento das metástases cerebrais). Além disso, quaisquer sintomas neurológicos que se desenvolvam como resultado das metástases cerebrais ou de seu tratamento devem ter sido resolvidos ou ser mínimos e devem ser esperados como sequelas das lesões tratadas. Para indivíduos que receberam esteróides como parte do tratamento de metástases cerebrais, os esteróides devem ser descontinuados ≥ 7 dias antes da primeira dose do medicamento do estudo.

9. Tem doença autoimune ativa ou história que exigiu tratamento sistêmico imunossupressor dentro de 2 anos do início do tratamento experimental (ou seja, com o uso de agentes modificadores da doença, corticosteroides ou drogas imunossupressoras). A terapia de reposição (ou seja, tiroxina, insulina ou terapia de reposição fisiológica de corticosteroides para insuficiência adrenal ou pituitária, etc.) não é considerada uma forma de tratamento sistêmico imunossupressor.

   Nota: Pacientes com diabetes tipo 1, vitiligo, psoríase, doença hipo ou hipertireoidiana que não requerem tratamento imunossupressor são elegíveis.

10. Teve um transplante alogênico de tecido/órgão sólido.
11. Tem ou teve doença pulmonar intersticial (DPI) OU teve história de pneumonite que exigiu corticosteroides orais ou IV.
12. Tem uma infecção ativa que requer terapia sistêmica intravenosa (IV).
13. Tem história conhecida de Vírus da Imunodeficiência Humana (HIV) (anticorpos HIV 1/2).
14. Tem hepatite B (HBV), hepatite C (HCV) ou tuberculose ativa conhecida. A hepatite B ativa é definida como um resultado positivo conhecido de HBsAg. A hepatite C ativa é definida por um resultado positivo conhecido de Hep C Ab e resultados quantitativos conhecidos de ácido ribonucleico (RNA) do HCV maiores que os limites inferiores de detecção do ensaio.
15. Tem doença cardiovascular clinicamente significativa (ou seja, ativa): acidente vascular cerebral/derrame ou infarto do miocárdio dentro de 6 meses após a inscrição, angina instável, insuficiência cardíaca congestiva (classe ≥II da New York Heart Association) ou arritmia cardíaca grave descontrolada que requer medicação.
16. Tem um histórico ou evidência atual de qualquer condição, terapia ou anormalidade laboratorial que possa confundir os resultados do estudo, interferir na participação do paciente durante toda a duração do estudo ou não seja do interesse do paciente participar, na opinião do investigador responsável pelo tratamento.
17. Tem distúrbios psiquiátricos conhecidos ou de abuso de substâncias que interfeririam na cooperação com os requisitos do julgamento.
18. É, no momento da assinatura do consentimento informado, um usuário regular (incluindo "uso recreativo") de quaisquer drogas ilícitas ou teve um histórico recente (no último ano) de abuso de substâncias (incluindo álcool). O uso de maconha medicinal não é considerado "ilícito" e pode ser utilizado antes e durante a inscrição.
19. É legalmente incapaz ou tem capacidade legal limitada.
20. Está grávida ou amamentando ou espera engravidar dentro da duração projetada do estudo, começando com a visita de triagem até 120 dias após a última dose do medicamento do estudo.