Um estudo de Botensilimab (AGEN1181) para o tratamento de melanoma avançado

Critério de inclusão:

Para participar do estudo, os participantes devem atender a todos os seguintes critérios de inclusão:

Coorte A apenas:

1. Tratamento prévio com terapia anti-PD-(L)1 por pelo menos 6 semanas e progressão radiológica confirmada por 2 exames com pelo menos 4 semanas de intervalo, ou se sintomático devido a malignidade progressiva, então 1 exame mostrando progressão é suficiente.
2. A progressão anterior deve ocorrer no tratamento com regime anti-PD-(L)1 ou ≤ 12 semanas a partir da última dose de anti-PD-(L)1 no cenário metastático ou ≤ 24 semanas após a conclusão da terapia no cenário adjuvante/neoadjuvante.

Coorte B apenas:

1. Tratamento prévio com terapia anti-CTLA-4 de primeira geração (por exemplo, ipilimumabe ou tremelimumabe).
2. Tratamento prévio com anti-PD-(L)1.
3. Progressão radiológica na terapia antineoplásica mais recente confirmada por varredura.

Coortes A e B:

1. Concorde voluntariamente em participar, dando consentimento informado assinado, datado e por escrito antes de quaisquer procedimentos específicos do estudo.
2. Confirmação histológica de melanoma cutâneo Estágio III (irressecável) ou Estágio IV, de acordo com o sistema de estadiamento da 8ª edição do Comitê Conjunto Americano sobre o Câncer.
3. Doença mensurável na imagem de base de acordo com os critérios RECIST 1.1.
4. Status da mutação BRAF V600 ou consentimento para testes de mutação BRAF V600 de acordo com os padrões institucionais locais durante o período de triagem.
5. Expectativa de vida ≥ 3 meses.
6. Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group de 0 ou 1.

7. A função adequada do órgão é definida como os seguintes valores laboratoriais dentro de 21 dias do Ciclo 1 Dia 1 (C1D1):

   1. Neutrófilos > 1500/microlitro (μL) (estável fora de qualquer fator de crescimento dentro de 4 semanas após a administração do primeiro tratamento do estudo).
   2. Plaquetas > 100 × 10^3/μL (a transfusão para atingir esse nível não é permitida dentro de 2 semanas após a administração do primeiro tratamento do estudo).
   3. Hemoglobina > 8,0 gramas/decilitro (g/dL) (a transfusão para atingir esse nível não é permitida dentro de 2 semanas após a administração do primeiro tratamento do estudo).
   4. Depuração de creatinina ≥ 45 mililitros/minuto (medida ou calculada usando modificação da dieta na doença renal).
   5. Aspartato aminotransferase/alanina aminotransferase < 3,0 × limite superior do normal (LSN).
   6. Bilirrubina total < 1,5 × LSN, ou < 3,0 × LSN para participantes com síndrome de Gilbert.
   7. Albumina ≥ 3,0 g/dL.
   8. Razão normalizada internacional ou tempo de protrombina ≤ 1,5 × LSN e tempo de tromboplastina parcial ativada ≤ 1,5 × LSN (a menos que o participante esteja recebendo terapia anticoagulante).
8. É necessária uma amostra de tecido tumoral fixado em formol e embebido em parafina da biópsia mais recente de uma lesão tumoral, se disponível. Se o tecido tumoral recente não estiver disponível ou for inadequado, uma nova biópsia será necessária, a menos que seja considerada insegura e viável para o participante.
9. As mulheres com potencial para engravidar (WOCBP) devem ter um teste de gravidez de urina ou soro negativo na triagem (dentro de 72 horas após a primeira dose do medicamento do estudo) e antes da administração do medicamento do estudo. O WOCBP deve concordar em usar medidas contraceptivas altamente eficazes desde a visita de triagem até 90 dias após a última dose do tratamento do estudo. Nota: A abstinência é aceitável se esta for a contracepção estabelecida e preferida para o participante.
10. Os participantes do sexo masculino com parceira(s) feminina(s) com potencial para engravidar devem concordar em usar medidas anticoncepcionais altamente eficazes durante todo o estudo, começando com a visita de triagem até 90 dias após o recebimento da última dose do tratamento do estudo. Homens com parceiras grávidas devem concordar em usar preservativo; nenhum método contraceptivo adicional é necessário para a parceira grávida.

Critério de exclusão:

Para participar do estudo, os participantes não devem atender a nenhum dos seguintes critérios de exclusão:

Coorte A:

1. Recebeu terapia anti-CTLA-4 anterior.

Coorte B:

1. Recebeu terapia anti-CTLA-4 modificada por Fc ou aprimorada por Fc (por exemplo, BMS-96218, BMS-986288, HBM4003, XTX101, CTLA-4 visando biespecífico ou outras abordagens, como ONC-392).

Coortes A e B:

1. Melanoma ocular, uveal ou mucoso.
2. Quaisquer toxicidades persistentes (Critérios de terminologia comum para eventos adversos [CTCAE] ≥ 2) de terapia anterior contra o câncer, excluindo endocrinopatias estáveis ​​com medicação, neuropatia estável e alopecia.
3. Qualquer história de toxicidade mediada pelo sistema imunológico CTCAE ≥ 3 (excluindo endocrinopatias e erupção cutânea não necrosante/bolhosa) de inibição anterior do ponto de controle.
4. Ascite refratária requer 2 ou mais paracenteses terapêuticas nas últimas 4 semanas ou ≥ 4 nos últimos 90 dias antes da entrada no estudo.
5. Obstrução intestinal ou obstrução intestinal iminente nos últimos 3 meses.
6. Doença cardiovascular clinicamente significativa (isto é, ativa): acidente vascular cerebral/derrame cerebral ou infarto do miocárdio dentro de 6 meses após a inscrição, angina instável, insuficiência cardíaca congestiva (classe ≥ III da New York Heart Association) ou arritmia cardíaca grave descontrolada que requer medicação.

7. Metástases cerebrais ativas ou metástases leptomeníngeas com as seguintes exceções:

   1. As metástases cerebrais tratadas requerem a) ressecção cirúrgica ou b) radiocirurgia estereotáxica. Esses participantes devem estar sem esteróides ≥ 10 dias antes da randomização com o objetivo de controlar suas metástases cerebrais. Repetir imagens cerebrais após ressecção cirúrgica ou radiocirurgia estereotáxica não é necessária se a última ressonância magnética cerebral estiver dentro da janela de triagem. Radiação cerebral total não é permitida.
   2. Metástases cerebrais isoladas não tratadas que são muito pequenas para tratamento por ressecção cirúrgica ou radiocirurgia estereotáxica (por exemplo, 1-2 milímetros) e/ou de etiologia incerta são potencialmente elegíveis, mas precisam ser discutidas e aprovadas pelo estudo Medical Monitor.
8. Malignidade concomitante (presente durante a triagem) que requer tratamento ou história de malignidade prévia ativa dentro de 2 anos antes da primeira dose do tratamento do estudo (ou seja, participantes com história de malignidade prévia são elegíveis se o tratamento foi concluído pelo menos 2 anos antes da primeira dose dose do tratamento do estudo e o participante não tem evidência de doença). Participantes com histórico de câncer de pele basocelular/escamoso em estágio inicial anterior, câncer de próstata de baixo risco elegível para vigilância ativa ou cânceres não invasivos ou in situ que foram submetidos a tratamento definitivo a qualquer momento também são elegíveis.

9. Tratamento com 1 das seguintes classes de medicamentos dentro da janela de tempo delineada antes de C1D1:

   1. Citotóxico, terapia direcionada ou outra terapia experimental dentro de 3 semanas.
   2. Anticorpos monoclonais, conjugados anticorpo-droga, radioimunoconjugados ou terapia similar, dentro de 4 semanas ou 5 meias-vidas, o que for menor.
   3. Vacina ou reforço para síndrome respiratória aguda grave coronavírus 2 (SARS-CoV-2) < 7 dias antes de C1D1. Para vacinas que requerem mais de 1 dose, a série completa deve ser completada antes de C1D1, quando possível. Uma injeção de reforço não é necessária, mas também deve ser administrada > 7 dias a partir de C1D1 ou > 7 dias a partir do ciclo futuro no estudo.
10. Alergia ou hipersensibilidade conhecida a qualquer um dos medicamentos do estudo ou a qualquer um dos excipientes do medicamento do estudo.
11. Qualquer evidência de doença pulmonar intersticial (DPI) atual ou pneumonite ou história prévia de DPI ou pneumonite não infecciosa que requeira altas doses de glicocorticóides.
12. História do transplante alogênico de órgãos.
13. Transtornos psiquiátricos ou de abuso de substâncias que possam interferir na cooperação com os requisitos do estudo.
14. Participantes com uma condição que requeira tratamento sistêmico com corticosteroides (> 10 miligramas [mg] equivalentes diários de prednisona) em 14 dias ou outro medicamento imunossupressor em 30 dias após a primeira dose do tratamento do estudo. Esteroides inalatórios ou tópicos e doses de esteroides de reposição adrenal > 10 mg diários equivalentes à prednisona são permitidos na ausência de doença autoimune ativa.
15. Doença autoimune ativa ou história de doença autoimune que exigiu tratamento sistêmico dentro de 2 anos antes do início do tratamento (isto é, com uso de agentes modificadores da doença ou drogas imunossupressoras).
16. Histórico ou evidência atual de qualquer condição, comorbidade, terapia, qualquer infecção ativa ou anormalidade laboratorial que possa confundir os resultados do estudo, interferir na participação dos participantes durante toda a duração do estudo ou não ser do melhor interesse do participante para participar, na opinião do Investigador responsável pelo tratamento.
17. Grávidas ou lactantes ou WOCBP que não desejam empregar controle de natalidade eficaz desde a triagem até 90 dias após a última dose de botensilimabe (o que ocorrer mais tarde).
18. Infecção anterior por SARS-CoV-2 dentro de 10 dias para infecções leves ou assintomáticas ou 20 dias para doença grave/crítica antes de C1D1.
19. Infecção descontrolada pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV). Participantes em terapia antirretroviral altamente ativa estável com carga viral indetectável e cluster normal de diferenciação 4 contagens por pelo menos 6 meses antes da entrada no estudo são elegíveis. O teste sorológico para HIV na triagem não é necessário.
20. Conhecido por ser positivo para antígeno de superfície do vírus da hepatite B (HBV), ou qualquer outro teste positivo para HBV indicando infecção aguda ou crônica. Os participantes que estão recebendo ou receberam terapia anti-HBV e têm DNA de HBV indetectável por pelo menos 6 meses antes da entrada no estudo são elegíveis. O teste sorológico para HBV na triagem não é necessário.
21. Vírus da hepatite C (HCV) ativo conhecido, determinado por sorologia positiva e confirmado por reação em cadeia da polimerase (PCR). Os participantes em ou que receberam terapia antirretroviral são elegíveis, desde que estejam livres de vírus por PCR por pelo menos 6 meses antes da entrada no estudo. O teste sorológico para HCV na triagem não é necessário.
22. Dependência de nutrição parenteral total.