Neoadjuvante mFOLFOXIRI mais Bevacizumabe em pacientes com câncer retal localmente avançado de alto risco (FOBEAR)

O tratamento multimodal que compreende fluoropirimidina pré-operatória com radioterapia concomitante seguida de cirurgia de excisão total do mesorreto (TME) e quimioterapia adjuvante à base de fluoropirimidina é recomendado como tratamento padrão de pacientes com câncer retal em estágio II/III. No entanto, o principal alvo da radioterapia é o controle local, mas nenhuma melhora na sobrevida livre de doença (DFS) ou na sobrevida global (OS) foi demonstrada com essa estratégia de tratamento, o que deixa aproximadamente 30% dos pacientes nos quais se desenvolverão metástases à distância. Além disso, os efeitos adversos de curto e longo prazo da radioterapia, como dor crônica, incontinência fecal e disfunção urogenital/anal, estão associados à má qualidade de vida.

A quimioterapia neadajuvant (NACT) isoladamente tem sido proposta em vez da quimiorradioterapia (CRT) pré-operatória com o objetivo de eliminar o mais precocemente possível a potencial micrometástase, evitando os efeitos adversos da radioterapia, sem comprometer o controle local.

Evidências do estudo UK CR07 sugerem que, sem RT, uma taxa de recorrência local de 5% (27/543) pode ser alcançada se uma excisão completa do mesorreto for realizada com um CRM negativo. Um pequeno ensaio piloto de fase II de centro único tratou pacientes com câncer retal estágio II ou III com quimioterapia de indução FOLFOX/bevacizumabe seguida de TRC apenas naqueles com doença estável ou progressiva e ressecção em todos os pacientes. Todos os 32 participantes tiveram uma ressecção R0 e o DFS de 4 anos foi de 84%. Outro estudo de fase II, que incluiu 60 pacientes com câncer retal em estágio II/III, avaliou a taxa de ressecção R0 após FOLFOX mais bevacizumabe ou cetuximabe. Uma ressecção R0 foi alcançada em 98,3% dos participantes, e a taxa de resposta patológica completa foi de 16,7%. O estudo FOWARC de fase III comparou a terapia neoadjuvante com e sem radiação e descobriu que o mFOLFOX6 perioperatório sozinho levou a uma taxa de downstaging semelhante à radioterapia com fluorouracil, e nenhuma diferença significativa nos resultados foi encontrada entre o mFOLFOX6 sem radioterapia e a radioterapia com 5-FU.

Com base nos resultados desses estudos, os pesquisadores levantaram a hipótese de que a radioterapia poderia ser seletivamente omitida para pacientes que respondem apenas ao NACT. Os resultados do TRIBE mostraram que FOLFOXIRI mais bevacizumabe produzem uma alta taxa de resposta objetiva (ORR) (65%), redução precoce do tumor (ETS) (62,7%) e profundidade de resposta (DoR) (43,4%) em pacientes com câncer colorretal metastático .

Os investigadores foram motivados a investigar este quimioterápico trigêmeo mais bevacizumabe tanto pela possibilidade de evitar as toxicidades da radiação sem comprometer o controle local, quanto pela possibilidade de que a introdução precoce de terapia sistêmica intensiva possa atingir uma redução rápida do tumor e melhorar o controle à distância.

Os investigadores conduziram este estudo de fase III para comparar mFOLFOXIRI neoadjuvante mais bevacizumabe com radioterapia seletiva com FOLFOX de indução seguida de quimiorradioterapia concomitante em pacientes com câncer retal localmente avançado de alto risco.