Neoadiuvante mFOLFOXIRI Plus Bevacizumab in pazienti con carcinoma del retto localmente avanzato ad alto rischio (FOBEAR)

Il trattamento multimodale che comprende fluoropirimidina preoperatoria con radioterapia concomitante seguita da intervento chirurgico di escissione totale del mesoretto (TME) e chemioterapia adiuvante a base di fluoropirimidina è raccomandato come trattamento standard dei pazienti con carcinoma del retto in stadio II/III. Tuttavia, l'obiettivo principale della radioterapia è il controllo locale, ma con questa strategia di trattamento non è stato dimostrato alcun miglioramento della sopravvivenza libera da malattia (DFS) o della sopravvivenza globale (OS), che lascia circa il 30% dei pazienti nei quali si svilupperanno metastasi a distanza. Inoltre, gli effetti avversi a breve ea lungo termine della radioterapia come il dolore cronico, l'incontinenza fecale e la disfunzione urogenitale/anale sono associati a una scarsa qualità della vita.

Neadajuvant chemotherpay (NACT) da solo è stato proposto al posto della chemioradioterapia preoperatoria (CRT) con l'obiettivo di eliminare le potenziali micrometastasi il prima possibile evitando gli effetti avversi della radioterapia, senza compromettere il controllo locale.

L'evidenza dello studio UK CR07 suggerisce che, senza RT, si può ottenere un tasso di recidiva locale del 5% (27/543) se si esegue un'escissione completa del mesoretto con un CRM negativo. Un piccolo studio pilota di fase II monocentrico ha trattato pazienti con carcinoma del retto in stadio II o III con chemioterapia di induzione FOLFOX/bevacizumab seguita da CRT solo in quelli con malattia stabile o progressiva e resezione in tutti i pazienti. Tutti i 32 partecipanti hanno avuto una resezione R0 e la DFS a 4 anni è stata dell'84%. Un altro studio di fase II, che ha incluso 60 pazienti con carcinoma del retto in stadio II/III, ha valutato il tasso di resezione R0 dopo FOLFOX più bevacizumab o cetuximab. Una resezione R0 è stata raggiunta nel 98,3% dei partecipanti e il tasso di risposta patologica completa è stato del 16,7%. Lo studio di fase III FOWARC, ha confrontato la terapia neoadiuvante con e senza radiazioni e ha rilevato che mFOLFOX6 perioperatorio da solo ha portato a un tasso di downstaging simile a quello della radioterapia con fluorouracile e non è stata riscontrata alcuna differenza significativa nei risultati tra mFOLFOX6 senza radioterapia e radioterapia con 5-FU.

Sulla base dei risultati di questi studi, i ricercatori hanno ipotizzato che la radioterapia potrebbe essere selettivamente omessa per i pazienti che rispondono alla sola NACT. I risultati di TRIBE hanno mostrato che FOLFOXIRI più bevacizumab produce un alto tasso di risposta obiettiva (ORR) (65%), restringimento precoce del tumore (ETS) (62,7%) e profondità di risposta (DoR) (43,4%) in pazienti con carcinoma colorettale metastatico .

I ricercatori sono stati motivati ​​a indagare su questa tripletta di farmaci chemotherpay più bevacizumab sia dalla possibilità di evitare la tossicità delle radiazioni senza compromettere il controllo locale, sia dalla possibilità che una precedente introduzione della terapia sistemica intensiva potesse ottenere una rapida riduzione del tumore e migliorare il controllo a distanza.

I ricercatori hanno condotto questo studio di fase III per confrontare mFOLFOXIRI neoadiuvante più bevacizumab con radioterapia selettiva con FOLFOX di induzione seguita da chemioradioterapia concomitante in pazienti con carcinoma del retto localmente avanzato ad alto rischio.