- ICH GCP
- Registro de ensaios clínicos dos EUA
- Ensaio Clínico NCT04413422
Estudo na População Geral do Efeito na Proteção das Vias Aéreas das Drogas Usadas Durante a Indução da Anestesia Geral
Variação da pressão do esfíncter esofágico superior durante a indução da anestesia
Visão geral do estudo
Status
Condições
Intervenção / Tratamento
Descrição detalhada
FUNDO
O esfíncter esofágico superior é uma zona de alta pressão, atrás da cartilagem cricoide, que protege as vias aéreas da aspiração. Consiste em fibras musculares estriadas distribuídas em duas zonas: fibras rápidas oblíquas correspondentes ao músculo tirofaríngeo e fibras rápidas, mas principalmente lentas, horizontais pertencentes ao músculo cricofaríngeo. Isso permite que o esfíncter mantenha um tônus basal constante, mas, ao mesmo tempo, responda rapidamente aos reflexos (1).
A pressão do esfíncter esofágico superior é distribuída assimetricamente, sendo maior anteroposteriormente do que lateralmente. O pico de pressão anterior está localizado mais cranialmente do que o pico de pressão posterior (2).
Isso torna as medições manométricas difíceis e algumas não confiáveis, a menos que seja usada manometria de alta resolução. A pressão do esfíncter esofágico superior é instável: diminui com a idade e a deterioração do nível de consciência; enquanto aumenta com estresse, ansiedade, inspiração e fonação. Pacientes referindo disfagia ou refluxo gastroesofágico podem apresentar medidas manométricas alteradas (3).
O esfíncter esofágico superior tem função dinâmica, participando durante os arrotos, na deglutição e nos reflexos das vias aéreas como: reflexo esofágico-esfincteriano, reflexo glótico-faríngeo e tosse (3).
Estudos utilizando propofol e sevoflurano em concentrações subhipnóticas demonstraram diminuição da pressão do esfíncter esofágico superior, bem como descoordenação da faringe (4). Midazolam em doses sedativas foi implicado na redução da pressão do esfíncter esofágico superior. Vanner et al fizeram a indução anestésica com midazolam, tiopental ou cetamina, concluindo que, com exceção desta última, todas as drogas causaram diminuição da pressão do esfíncter esofágico superior. Em outro estudo do mesmo grupo de trabalho, a anestesia inalatória com protóxido e halotano foi comparada à anestesia venosa com tiopental. A pressão do esfíncter esofágico superior só desceu sob tiopental (5,6).
Como a aspiração depende não apenas do esfíncter esofágico superior, mas também do esfíncter esofágico inferior e da pressão de barreira, é importante saber como as drogas os afetam: tiopental, opiáceos, dexmedetomidina e propofol podem diminuir o tônus do esfíncter esofágico inferior (7).
Thörn K. et al estudaram o efeito do sevoflurano na pressão do esfíncter inferior do esôfago e na pressão de barreira, obtendo uma queda estatisticamente significativa em ambos (8).
Alguns estudos não encontraram uma implicação do propofol na redução da pressão esofágica superior (9).
O efeito do propofol, etomidato e tiopental na pressão do esfíncter esofágico superior foi avaliado neste estudo. Todos eles potencializam o efeito inibitório do neurotransmissor GABA (ácido gama-amino-butírico); etomidato e tiopental também deprimem o sistema reticular ativador ascendente. Para medir como eles afetam o nível de consciência, foi utilizada a entropia, parâmetro obtido a partir do registro do sinal eletroencefálico. Especificamente, foi usada State Entropy (SE), que calcula na faixa de frequência de 0,8 a 32 Hz. O monitoramento da entropia foi validado usando diferentes hipnóticos, sendo comparado a outros tipos de registros de EEG, como o Índice Bispectral (BIS) (10).
O procedimento de anestesia geral para pacientes submetidos a cirurgia de urgência geralmente é feito seguindo uma "técnica de sequência rápida". Além da possibilidade de existir estômago cheio, os mecanismos de proteção das vias aéreas podem estar alterados durante a indução. Por isso, seria interessante encontrar um hipnótico, que não afetasse ou afetasse menos o esfíncter esofágico superior.
PACIENTES E MÉTODOS Devidamente aprovado pelo comitê de ética do Hospital Clínico San Carlos de Madrid em sua reunião de 8 de junho de 2016 (ato 6.1/16), o estudo foi realizado entre janeiro de 2017 e julho de 2019. Foram incluídos 43 pacientes sob anestesia geral para cirurgia programada, dos quais: 15 rejeitaram participar do estudo; 3 não passaram nos testes de disfagia ou refluxo; 5 pacientes foram perdidos por diferentes causas (2 não toleraram a sonda; em 2 casos o protocolo falhou; em 1 caso houve viés nas medidas manométricas).
Por fim, o estudo foi reduzido a 20 pacientes: 12 homens e 8 mulheres, com idades entre 39 e 84 anos; a média de idade foi de 65,05 (13,13). Em relação ao risco anestésico, 15% dos pacientes eram ASA I, 55% ASA II e 30% ASA III. O Índice de Massa Corporal médio (dp) foi de 26,70 (4,24) kg/m2.
O consentimento informado por escrito foi explicado a todos os doentes que o assinaram livremente após o terem compreendido e aceite. Os pacientes foram distribuídos aleatoriamente em 3 grupos, dependendo dos hipnóticos que estavam recebendo. No decorrer da investigação, dadas as dificuldades de encontrar pessoas que quisessem participar do estudo, o comparativo foi reduzido a apenas 2 grupos: propofol e etomidato. Isso explica a distribuição definitiva: 8 pacientes no grupo propofol; 9 no grupo etomidato; 3 no grupo tiopental.
Dois anestesiologistas trabalharam como colaboradores da pesquisa em cada caso. Um deles se encarregou de proceder à indução conforme ditava o protocolo, e outro colaborador da pesquisa se dedicou exclusivamente ao registro informatizado de todos os parâmetros, registrando todos juntos para cada paciente em um único arquivo correspondente a cada participante. Um médico especialista em gastroenterologia, especialista em manometria, foi o responsável por introduzir a sonda manométrica e fazer as medidas consequentes, sincronizando seu trabalho com o dos outros dois colaboradores da pesquisa citados acima.
Uma vez registrados todos os dados, o investigador principal, que ignorava qual medicamento havia sido administrado a cada paciente, reunia todas as informações. Cada hipnótico foi atribuído a uma cor diferente, de modo que cada paciente foi associado a uma cor e a um número. Dessa forma, evitou-se qualquer influência na interpretação dos resultados.
O protocolo foi o seguinte: Após 6-8 horas de jejum, os pacientes foram monitorados com entropia (módulo de monitoramento de entropia espectral, Healthcare Technologies ®), eletrocardiograma, oximetria de pulso e esfingomanometria (módulo de monitoramento hemodinâmico e respiratório para S/5Avance®, General Electric ). Uma sonda manométrica lubrificada foi introduzida pela narina para localizá-la desde a faringe até o estômago sem sedação. Após 1 minuto para permitir que o paciente se acostume com a sonda e fique calmo. ao receber oxigênio a 10 lpm através de uma máscara facial, uma medida manométrica inicial (basal) foi anotada. Neste momento, o hipnótico foi administrado durante 30 s. (para emular a indução de sequência rápida) nas seguintes doses: 2 mg/kg para propofol, 0,4 mg/kg para etomidato ou 4 mg/kg para tiopental. Posteriormente, quando a entropia atingiu o valor de 60, uma segunda medida da pressão do esfíncter esofágico superior foi anotada. Caso a entropia não caísse para 60 ou menos, esperava-se o tempo necessário para que o hipnótico fizesse seu efeito no nível de consciência (sinais clínicos como perda de resposta, perda do reflexo palpebral, ausência de ativação do sistema simpático como taquicardia ou hipertensão eram indícios do estado de consciência do paciente nesses casos). Todas as medidas, exceto a manometria, foram registradas com intervalo de 1 segundo por meio do Datex-OhmedaTM S/5 Collect® e os dados foram coletados em um gráfico Excel. Posteriormente, tudo é analisado combinando medidas manométricas, de entropia, hemodinâmicas e respiratórias. No caso de valores de saturação de oxigênio de 93% ou menos ou pressão arterial média descendo 20% ou mais do basal, o registro foi interrompido.
Análise estatística As variáveis quantitativas são descritas como mediana e intervalo interquartílico devido à sua distribuição não normal neste estudo. Devido ao pequeno tamanho da amostra, não são utilizados testes paramétricos. O estudo da alteração que os hipnóticos provocam nas variáveis quantitativas é realizado através do teste de Wilcoxon. Analisando as diferenças entre os grupos, o grupo tiopental não é levado em consideração devido ao seu pequeno tamanho. Como resultado, os testes estatísticos usados para comparar variáveis entre diferentes hipnóticos não incluem o grupo tiopental. A homogeneidade do grupo propofol e etomidato é verificada através do teste de Mann-Whitney ou Qui-quadrado, dependendo do tipo de variável em estudo, quantitativa ou qualitativa, respectivamente. O estudo da queda dos parâmetros de interesse (pressão do esfíncter esofágico superior; entropia) é feito através da porcentagem de alteração que eles experimentam após a administração do hipnótico. A relação dessas duas variáveis entre os dois grupos de hipnóticos é analisada pelo teste de Mann-Whitney. Considera-se nível de significância de 5%. O software estatístico utilizado foi o IBM SPSS Statistics v21.
Tipo de estudo
Inscrição (Real)
Critérios de participação
Critérios de elegibilidade
Idades elegíveis para estudo
Aceita Voluntários Saudáveis
Gêneros Elegíveis para o Estudo
Método de amostragem
População do estudo
Descrição
Critério de inclusão:
Os candidatos devem cumprir todas estas condições:
- Ter sido classificado por um anestesiologista (não participante do estudo), na consulta pré-anestésica como classe I, II ou III da classificação da ASA (American Society of Anesthesiologists) em relação ao seu risco anestésico.
- Pacientes de qualquer sexo.
- Pacientes de 35 a 85 anos.
- Candidatos a cirurgia geral planejada devem receber anestesia geral.
- Ser corretamente informado oralmente e por escrito sobre o estudo.
- Aceitação voluntária em participar do estudo, assinando voluntariamente o termo de consentimento livre e esclarecido, que poderá ser revogado a qualquer momento durante o estudo.
- Não apresentar nenhum dos critérios de exclusão.
Critério de exclusão:
- Apresentar alergia ou hipersensibilidade conhecida a qualquer um dos medicamentos a serem potencialmente administrados.
- Gravidez.
- História psiquiátrica ou tratamento com drogas psicotrópicas.
- Estar em tratamento com algum destes medicamentos (que podem causar alterações na motilidade esofágica): procinéticos, sedativos, antagonistas dos canais de cálcio, nitratos, anticolinérgicos, antidepressivos tricíclicos, teofilina.
- Tendo feito uma cirurgia esofágica.
- Aqueles que, do ponto de vista anestésico ou médico, podem apresentar complicações durante o processo. Por exemplo: via aérea difícil ou problemas com ventilação.
- Alterações renais ou hepáticas que podem interferir na farmacocinética dos hipnóticos.
- Renunciar a assinar o consentimento informado, não autorizando, portanto, a participar do estudo.
- Não apresentar nenhum dos critérios de inclusão.
- Patologia esofágica, incluindo refluxo gastroesofágico ou disfagia. Dada a elevada frequência de apresentação de qualquer um destes dois últimos, foram aplicados testes aos candidatos para descartar a sua presença. Dois questionários foram empregados: "GERD-Q" (GastroEsophageal Disease- Questionnaire) e "EAT-10" (Eating Assesment Tool) para disfagia.
Plano de estudo
Como o estudo é projetado?
Detalhes do projeto
Coortes e Intervenções
Grupo / Coorte |
Intervenção / Tratamento |
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propofol
Aqueles pacientes planejados para cirurgia geral, que receberam propofol como agente de indução para anestesia geral.
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etomidato
Aqueles pacientes planejados para cirurgia geral receberam etomidato como agente de indução para anestesia geral.
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tiopental
Aqueles pacientes planejados para cirurgia geral, que receberam tiopental como agente de indução para anestesia geral.
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O que o estudo está medindo?
Medidas de resultados primários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
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Alteração da pressão basal do esfíncter esofágico superior na perda de consciência.
Prazo: Intervalo de tempo: 1 minuto após a inserção da sonda manométrica, uma medida basal foi anotada. Uma média de 1 minuto após a administração do hipnótico, uma vez que a entropia caiu abaixo de 60 ou caso contrário os sinais clínicos mostraram inconsciência, outra medida foi anotada.
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Foi utilizada manometria de alta resolução em estado sólido (Sierra Scientific Instruments, Given Imaging, Los Angeles, California Medtronic, Irlanda).
O módulo de manometria de alta resolução Manoscan™ permite a aquisição e registro de estudos de manometria.
A sonda manométrica tem um diâmetro de 4,2 mm e consiste em 36 sensores circunferenciais em intervalos de 1 cm (Medtronic, Irlanda).
Cada sensor é composto por 12 segmentos distribuídos radialmente, detectando pressões em 2,5 mm de comprimento.
Uma imagem de pressão é criada usando 432 pontos de medição.
As pressões setoriais são calculadas em média dentro de cada sensor através da tecnologia de transdução de pressão "Tact Array".
Os dados obtidos por manometria são representados em tempo real como parcelas "topográficas".
As parcelas de contorno apresentam cores diferentes, cada uma delas correspondendo a uma pressão concreta.
A localização é representada no eixo vertical e o tempo no eixo horizontal.
Os dados obtidos com o Manoscan são registrados e posteriormente analisados através do Software Manoview V. 3.01 (Medtronic Irlanda).
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Intervalo de tempo: 1 minuto após a inserção da sonda manométrica, uma medida basal foi anotada. Uma média de 1 minuto após a administração do hipnótico, uma vez que a entropia caiu abaixo de 60 ou caso contrário os sinais clínicos mostraram inconsciência, outra medida foi anotada.
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Medidas de resultados secundários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
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Entropia Espectral
Prazo: Embora a entropia, como todas as variáveis, tenha sido medida durante todo o estudo, dois pontos de tempo foram relevantes: basal e uma média de 1 minuto após a administração do hipnótico. Especialmente importante se a segunda medição atingir um valor de 60 ou menos.
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A entropia espectral analisa o sinal eletroencefalográfico e, após processá-lo, fornece um número de 0 a 100 que está relacionado ao nível de consciência.
Um paciente sob anestesia geral não deve ter mais de 60.
Um sensor composto por três eletrodos é colocado na testa levando em consideração que o eletrodo de número 1 deve estar localizado na linha média e o eletrodo de número três na região temporal evitando a artéria de mesmo nome para evitar artefatos.
Em seguida, o sensor é conectado por meio de um cabo ao módulo de monitoramento de entropia espectral (Healthcare Technologies ®) integrado na máquina de anestesia Datex Ohmeda que foi utilizada neste estudo.
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Embora a entropia, como todas as variáveis, tenha sido medida durante todo o estudo, dois pontos de tempo foram relevantes: basal e uma média de 1 minuto após a administração do hipnótico. Especialmente importante se a segunda medição atingir um valor de 60 ou menos.
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Outras medidas de resultado
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
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comprimento do esfíncter esofágico superior
Prazo: 1 minuto após a inserção da sonda manométrica, uma medida basal foi anotada. Uma média de 1 minuto após a administração do hipnótico, uma vez que a entropia caiu abaixo de 60 ou caso contrário os sinais clínicos mostraram inconsciência, outra medida foi anotada.
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Empregando manometria de alta resolução de estado sólido, não apenas a pressão do esfíncter esofágico superior pode ser medida, mas também outras características do esfíncter, como seu comprimento.
Este parâmetro foi associado à sua pressão.
Uma ferramenta de manometria de alta resolução chamada "mouse inteligente" foi de utilidade especial para medir o comprimento do esfíncter confiável.
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1 minuto após a inserção da sonda manométrica, uma medida basal foi anotada. Uma média de 1 minuto após a administração do hipnótico, uma vez que a entropia caiu abaixo de 60 ou caso contrário os sinais clínicos mostraram inconsciência, outra medida foi anotada.
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Frequência cardíaca
Prazo: a frequência cardíaca foi monitorada continuamente durante todo o estudo para avaliar a tendência de seus valores em relação a dois momentos: basal e em média 1 minuto após a administração do hipnótico.
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Continue o eletrocardiograma de 5 derivações (RA- Braço Direito-, LA- Braço Esquerdo-, LL - Perna Esquerda-, RL- Perna Direita- e N-neutro-) que permitem periférico (I, II e III), unipolar (aVR-aumentado vetor Direito-, aVL- aumentado Vector Esquerdo- e aVF- Vector pé aumentado) e precordial (V1- V6) foi empregado registro.
Monitor mostrava traçado contínuo das derivações II e V5; bem como análise computadorizada da variação do segmento ST em relação à linha isoelétrica.
Além disso, a análise de arritmias foi mantida ativa.
A monitoração contínua do eletrocardiograma foi realizada através do módulo de monitoração hemodinâmica da General Electric para S/5Avance®.
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a frequência cardíaca foi monitorada continuamente durante todo o estudo para avaliar a tendência de seus valores em relação a dois momentos: basal e em média 1 minuto após a administração do hipnótico.
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Oximetria de pulso
Prazo: A oximetria de pulso foi monitorada continuamente durante todo o estudo para avaliar a tendência de seus valores em relação a dois momentos: basal e média de 1 minuto após a administração do hipnótico.
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Seu sensor estava localizado na mão oposta ao lado onde a pressão arterial não invasiva foi medida, para evitar artefatos e interrupção do registro.
Foi conectado ao módulo de monitoração hemodinâmica da General Electric para S/5Avance®.
Abaixo de 93% o registro foi interrompido.
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A oximetria de pulso foi monitorada continuamente durante todo o estudo para avaliar a tendência de seus valores em relação a dois momentos: basal e média de 1 minuto após a administração do hipnótico.
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Pressão arterial
Prazo: a pressão arterial foi monitorada continuamente durante todo o estudo para avaliar a tendência de seus valores em relação a dois momentos: basal e em média 1 minuto após a administração do hipnótico.
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A monitorização não invasiva da pressão arterial foi realizada através do módulo de monitoração hemodinâmica General Electric para S/5Avance®.
O manguito de pressão arterial deveria ter o comprimento adequado para o braço de cada paciente e era colocado no braço oposto ao da aplicação do hipnótico para evitar interferências na sua administração.
Uma alteração da frequência cardíaca ou da pressão arterial de 20% ou mais do valor basal foi considerada relevante.
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a pressão arterial foi monitorada continuamente durante todo o estudo para avaliar a tendência de seus valores em relação a dois momentos: basal e em média 1 minuto após a administração do hipnótico.
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Colaboradores e Investigadores
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Investigadores
- Investigador principal: Elena Sanz-Sanjosé, MD
Publicações e links úteis
Publicações Gerais
- Sivarao DV, Goyal RK. Functional anatomy and physiology of the upper esophageal sphincter. Am J Med. 2000 Mar 6;108 Suppl 4a:27S-37S. doi: 10.1016/s0002-9343(99)00337-x.
- Meyer JP, Jones CA, Walczak CC, McCulloch TM. Three-dimensional manometry of the upper esophageal sphincter in swallowing and nonswallowing tasks. Laryngoscope. 2016 Nov;126(11):2539-2545. doi: 10.1002/lary.25957. Epub 2016 Mar 18.
- Mei L, Dua A, Kern M, Gao S, Edeani F, Dua K, Wilson A, Lynch S, Sanvanson P, Shaker R. Older Age Reduces Upper Esophageal Sphincter and Esophageal Body Responses to Simulated Slow and Ultraslow Reflux Events and Post-Reflux Residue. Gastroenterology. 2018 Sep;155(3):760-770.e1. doi: 10.1053/j.gastro.2018.05.036. Epub 2018 May 24.
- Sundman E, Witt H, Sandin R, Kuylenstierna R, Boden K, Ekberg O, Eriksson LI. Pharyngeal function and airway protection during subhypnotic concentrations of propofol, isoflurane, and sevoflurane: volunteers examined by pharyngeal videoradiography and simultaneous manometry. Anesthesiology. 2001 Nov;95(5):1125-32. doi: 10.1097/00000542-200111000-00016.
- Vanner RG, Pryle BJ, O'Dwyer JP, Reynolds F. Upper oesophageal sphincter pressure and the intravenous induction of anaesthesia. Anaesthesia. 1992 May;47(5):371-5. doi: 10.1111/j.1365-2044.1992.tb02215.x.
- Vanner RG, Pryle BJ, O'Dwyer JP, Reynolds F. Upper oesophageal sphincter pressure during inhalational anaesthesia. Anaesthesia. 1992 Nov;47(11):950-4. doi: 10.1111/j.1365-2044.1992.tb03196.x.
- de Leon A, Ahlstrand R, Thorn SE, Wattwil M. Effects of propofol on oesophageal sphincters: a study on young and elderly volunteers using high-resolution solid-state manometry. Eur J Anaesthesiol. 2011 Apr;28(4):273-8. doi: 10.1097/EJA.0b013e3283413211.
- Thorn K, Thorn SE, Wattwil M. The effects on the lower esophageal sphincter of sevoflurane induction and increased intra-abdominal pressure during laparoscopy. Acta Anaesthesiol Scand. 2006 Sep;50(8):978-81. doi: 10.1111/j.1399-6576.2006.01069.x.
- Thorn K, Thorn SE, Wattwil M. The effects of cricoid pressure, remifentanil, and propofol on esophageal motility and the lower esophageal sphincter. Anesth Analg. 2005 Apr;100(4):1200-1203. doi: 10.1213/01.ANE.0000147508.31879.38.
- Vakkuri A, Yli-Hankala A, Talja P, Mustola S, Tolvanen-Laakso H, Sampson T, Viertio-Oja H. Time-frequency balanced spectral entropy as a measure of anesthetic drug effect in central nervous system during sevoflurane, propofol, and thiopental anesthesia. Acta Anaesthesiol Scand. 2004 Feb;48(2):145-53. doi: 10.1111/j.0001-5172.2004.00323.x.
Datas de registro do estudo
Datas Principais do Estudo
Início do estudo
Conclusão Primária (REAL)
Conclusão do estudo (REAL)
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Enviado pela primeira vez
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- 16/215-O
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