Avaliação de agentes direcionados em cânceres digestivos na China com base em características moleculares (VISIONARY)

Este é um estudo prospectivo, aberto, do mundo real para avaliar a viabilidade da terapia alvo molecular combinada em pacientes com câncer gastrointestinal refratário com base nas características moleculares do tumor como falha do tratamento padrão. Este é um estudo não randomizado projetado para testar estratégias de correspondência molecular com base nas informações do genoma do paciente. O conselho de tumor molecular (MTB) recomendará o tratamento, mas a decisão do tratamento cabe ao médico assistente. FoundationOne CDx foi usado para análise genômica de tecidos. Se possível, a imuno-histoquímica PD-L1 (IHC), a carga de mutação tumoral (TMB) e o status de instabilidade microssatélite (MSI) também serão avaliados. Com base nessas informações, o MTB, composto por especialistas multidisciplinares, se concentrará na seleção de medicamentos ou combinações personalizados e mais adequados para atingir a maioria das alterações genômicas em cada paciente, levando também em consideração a potencial toxicidade do medicamento. O tratamento final será baseado na escolha dos oncologistas, que formularão o plano de tratamento combinando discussão MTB, preferência do paciente, atenção às complicações, consideração de toxicidade de medicamentos, cobertura de seguro de medicamentos off-label e disponibilidade de ensaios clínicos de medicamentos de pesquisa, assim refletindo a prática clínica atual na China. A aquisição de drogas segue a situação real no mundo real e não está no escopo deste desenho de estudo.

Os princípios das recomendações de tratamento de MTB podem ser referidos no estudo NCI-MATCH:

Grau 1: aprovação FDA/NMPA; evidência e mecanismo claros; relação diagnóstica concomitante entre droga e alvo.

Grau 2: A droga atinge o ponto final clínico (taxa de resposta objetiva, PFS ou OS); há evidência de inibição do alvo; há fortes evidências para prever a relação entre o alvo e a droga.

Grau 3: A droga tem evidência de atividade clínica e inibição do alvo; há alguma evidência para prever a relação entre o alvo e a droga.

Grau 4: Evidência pré-clínica de atividade antitumoral e evidência de inibição do alvo; há hipótese para prever a relação entre alvo e droga.

Os pacientes que atenderem aos critérios de inclusão e assinarem o consentimento informado serão analisados ​​quanto à mutação do tumor pela detecção do FoundationOne CDx. Espécimes de biópsia de focos metastáticos podem ser selecionados para detecção de genes. Se não houver terapia direcionada entre os pacientes, as amostras de tumor de diagnóstico arquivadas também podem ser usadas para detecção. Se o paciente recebeu terapia direcionada, os investigadores tentarão obter amostras de biópsia após o tratamento. Se a amostra não puder ser testada ou os resultados do teste não forem satisfatórios, fatias adicionais precisam ser enviadas ao laboratório. Se o teste repetido falhar, repita a biópsia se as condições clínicas permitirem, ou os pacientes devem ser incluídos no grupo de tratamento incomparável.

Determinar a possibilidade de intervenção de mutações genéticas depende de alterações genômicas, frequência alélica e diagnóstico. Este estudo combinará as recomendações do MTB e relatórios de testes genéticos para determinar a possibilidade de intervenção de genes mutantes.

Mutação intervencionista: os cânceres têm terapias aprovadas pela FDA ou NMPA, ou há medicamentos correspondentes em ensaios clínicos.

Mutação não intervencional: não há tratamento aprovado pela FDA ou NMPA para cânceres e nenhum medicamento correspondente está disponível em ensaios clínicos.

O MTB deve ser composto pelo menos por médicos assistentes, especialistas em patologia molecular e especialistas em bioinformática. O centro de pesquisa é responsável pelo estabelecimento e realização do MTB. Como o gerenciamento dos pacientes inscritos neste estudo é essencial, o comitê de pesquisa, incluindo, entre outros, o investigador principal do estudo e o oncologista médico tratado, pode fornecer aconselhamento conforme necessário entre as reuniões de MTB para evitar atrasos no tratamento. Ao analisar a variação genômica dos pacientes, o MTB independente recomenda a terapia molecular direcionada que pode inibir a mutação diretamente ou por meio de vias relacionadas ou ser incluída em ensaios clínicos relevantes. O comitê de pesquisa independente usará o modelo "N-to-1" de medicina de precisão para propor uma terapia correspondente que consiste em pelo menos um medicamento que visa alterações moleculares. Os investigadores esperam que 50-70% dos pacientes sejam portadores de variantes intervenientes, e essa proporção está aumentando rapidamente à medida que se aprende mais sobre essas vias e drogas. Os pesquisadores esperam que cerca de 40% dos pacientes com variantes intervenientes possam receber terapia de "correspondência" direcionada molecularmente.