Evaluación de agentes dirigidos en cánceres digestivos en China basada en características moleculares (VISIONARY)

Este es un estudio prospectivo, de etiqueta abierta y del mundo real para evaluar la viabilidad de la terapia molecular dirigida dirigida en pacientes con cáncer gastrointestinal refractario en función de las características moleculares del tumor como fracaso del tratamiento estándar. Este es un ensayo no aleatorizado diseñado para probar estrategias de coincidencia molecular basadas en la información del genoma del paciente. La junta de tumores moleculares (MTB) recomendará el tratamiento, pero la decisión del tratamiento depende del médico tratante. FoundationOne CDx se utilizó para el análisis genómico de tejidos. Si es posible, también se evaluará la inmunohistoquímica (IHC) de PD-L1, la carga de mutación tumoral (TMB) y el estado de inestabilidad de microsatélites (MSI). Sobre la base de esta información, MTB, compuesto por expertos multidisciplinarios, se centrará en la selección de fármacos o combinaciones personalizadas y mejor adaptadas para abordar la mayoría de los cambios genómicos en cada paciente, teniendo también en cuenta la posible toxicidad del fármaco. El tratamiento final se basará en la elección de los oncólogos, quienes formularán un plan de tratamiento combinando la discusión de MTB, la preferencia del paciente, la atención a las complicaciones, la consideración de la toxicidad del medicamento, la cobertura de seguro de medicamentos fuera de etiqueta y la disponibilidad de ensayos clínicos de medicamentos de investigación, por lo tanto reflejando la práctica clínica real hoy en día en China. La adquisición de drogas sigue la situación real en el mundo real y no está dentro del alcance de este diseño de estudio.

Los principios de las recomendaciones de tratamiento de MTB se pueden consultar en el ensayo NCI-MATCH:

Grado 1: Aprobación FDA/NMPA; evidencia clara y mecanismo; relación diagnóstica concomitante entre el fármaco y el objetivo.

Grado 2: el fármaco alcanza el criterio de valoración clínico (tasa de respuesta objetiva, SLP o SG); hay evidencia de inhibición del objetivo; existe una fuerte evidencia para predecir la relación entre el objetivo y el fármaco.

Grado 3: el fármaco tiene evidencia de actividad clínica e inhibición del objetivo; hay alguna evidencia para predecir la relación entre el objetivo y el fármaco.

Grado 4: Evidencia preclínica de actividad antitumoral y evidencia de inhibición del objetivo; hay hipótesis para predecir la relación entre el objetivo y el fármaco.

Los pacientes que cumplan con los criterios de inclusión y firmen el consentimiento informado serán analizados en busca de mutaciones tumorales mediante la detección FoundationOne CDx. Las muestras de biopsia de focos metastásicos se pueden seleccionar para la detección de genes. Si no existe una terapia dirigida entre los pacientes, las muestras tumorales de diagnóstico archivadas también se pueden utilizar para la detección. Si el paciente ha recibido terapia dirigida, los investigadores intentarán obtener muestras de biopsia después del tratamiento. Si la muestra no se puede analizar o los resultados de la prueba no son satisfactorios, se deben enviar cortes adicionales al laboratorio. Si la prueba repetida falla, repita la biopsia si las condiciones clínicas lo permiten, o los pacientes deben incluirse en el grupo de tratamiento no emparejado.

Determinar la posibilidad de intervención de las mutaciones genéticas depende de los cambios genómicos, la frecuencia de alelos y el diagnóstico. Este estudio combinará las recomendaciones de MTB y los informes de pruebas genéticas para determinar la interventibilidad de los genes mutados.

Mutación intervencionista: los cánceres tienen terapias aprobadas por la FDA o la NMPA, o hay medicamentos compatibles en ensayos clínicos.

Mutación no intervencionista: no existe un tratamiento aprobado por la FDA o la NMPA para el cáncer, y no hay ningún fármaco equivalente disponible en ensayos clínicos.

MTB debe estar compuesto al menos por médicos asistentes, expertos en patología molecular y expertos en bioinformática. El centro de investigación es responsable del establecimiento y celebración de MTB. Dado que el manejo de los pacientes inscritos en este estudio es esencial, el comité de investigación, que incluye, entre otros, al investigador principal del estudio y al oncólogo médico tratado, puede brindar asesoramiento según sea necesario entre las reuniones de MTB para evitar demoras en el tratamiento. Al analizar la variación genómica de los pacientes, MTB independiente recomienda una terapia molecular dirigida que puede inhibir la mutación directamente o a través de vías relacionadas o incluirse en ensayos clínicos relevantes. El comité de investigación independiente utilizará el modelo "N-to-1" de medicina de precisión para proponer una terapia compatible que consista en al menos un fármaco que se dirija a los cambios moleculares. Los investigadores esperan que entre el 50 y el 70 % de los pacientes sean portadores de variantes intermedias, y esa proporción aumenta rápidamente a medida que aprenden más sobre estas vías y fármacos. Los investigadores esperan que alrededor del 40 % de los pacientes con variantes intermedias puedan recibir una terapia de "compatibilidad" molecular dirigida.