Cílené hodnocení činidel u rakoviny trávicího traktu v Číně na základě molekulárních charakteristik (VISIONARY)

Jedná se o prospektivní otevřenou studii v reálném světě, která hodnotí proveditelnost odpovídající molekulárně cílené terapie u pacientů s refrakterním gastrointestinálním karcinomem na základě molekulárních charakteristik nádoru jako standardního selhání léčby. Toto je nerandomizovaná studie navržená k testování strategií molekulárního párování na základě informací o genomu pacienta. Molekulární tumor board (MTB) doporučí léčbu, ale rozhodnutí o léčbě je na ošetřujícím lékaři. FoundationOne CDx byl použit pro tkáňovou genomickou analýzu. Bude-li to možné, bude také hodnocena imunohistochemie PD-L1 (IHC), mutační zátěž nádoru (TMB) a stav mikrosatelitní nestability (MSI). Na základě těchto informací se MTB, složená z multidisciplinárních odborníků, zaměří na výběr přizpůsobených, nejlépe přizpůsobených léků nebo kombinací, aby se zaměřily na většinu genomických změn u každého pacienta, a to i s ohledem na potenciální toxicitu léků. Konečná léčba bude založena na výběru onkologů, kteří formulují léčebný plán kombinací diskuse MTB, preference pacienta, pozornosti ke komplikacím, zvážení lékové toxicity, pojistného krytí off-label léků a dostupnosti klinických studií výzkumných léků, tedy odrážející současnou klinickou praxi v Číně. Akvizice drog sleduje skutečnou situaci v reálném světě a není v rámci tohoto návrhu studie.

Zásady doporučení léčby MTB lze odkázat na studii NCI-MATCH:

Stupeň 1: Schválení FDA / NMPA; jasný důkaz a mechanismus; průvodní diagnostický vztah mezi lékem a cílem.

Stupeň 2: Lék dosáhne klinického koncového bodu (míra objektivní odpovědi, PFS nebo OS); existují důkazy o inhibici cíle; existují silné důkazy pro předpovídání vztahu mezi cílem a lékem.

Stupeň 3: Lék má průkaz klinické aktivity a cílové inhibice; existují určité důkazy, které předpovídají vztah mezi cílem a drogou.

Stupeň 4: Předklinický důkaz protinádorové aktivity a důkaz cílové inhibice; existuje hypotéza, která předpovídá vztah mezi cílem a lékem.

Pacienti, kteří splňují kritéria pro zařazení a podepíší informovaný souhlas, budou analyzováni na nádorovou mutaci pomocí detekce CDx FoundationOne. Pro detekci genu lze vybrat bioptické vzorky metastatických ložisek. Pokud mezi pacienty neexistuje cílená terapie, lze k detekci využít i archivované diagnostické vzorky nádorů. Pokud pacient dostal cílenou terapii, pokusí se vyšetřovatelé po léčbě získat vzorky biopsie. Pokud vzorek nelze otestovat nebo výsledky testu nejsou uspokojivé, je třeba odeslat do laboratoře další řezy. Pokud opakovaný test selže, opakujte biopsii, pokud to klinické podmínky dovolují, nebo by pacienti měli být zařazeni do nesrovnatelné léčebné skupiny.

Určení interventability genových mutací závisí na genomových změnách, frekvenci alel a diagnóze. Tato studie spojí doporučení MTB a zprávy o testování genů, aby se určila intervence mutovaných genů.

Intervenční mutace: rakoviny mají terapie schválené FDA nebo NMPA nebo existují odpovídající léky v klinických studiích.

Neintervenční mutace: neexistuje žádná léčba rakoviny schválená FDA nebo NMPA a v klinických studiích není k dispozici žádný odpovídající lék.

MTB by se mělo skládat minimálně z ošetřujících lékařů, odborníků na molekulární patologii a odborníků na bioinformatiku. Výzkumné centrum je zodpovědné za založení a pořádání MTB. Vzhledem k tomu, že management pacientů zařazených do této studie je zásadní, může výzkumný výbor, včetně, ale bez omezení, hlavního zkoušejícího studie a léčeného lékařského onkologa, poskytovat rady podle potřeby mezi setkáními MTB, aby se předešlo zpoždění léčby. Na základě analýzy genomové variace pacientů doporučuje nezávislá MTB molekulárně cílenou terapii, která může inhibovat mutaci přímo nebo prostřednictvím příbuzných cest nebo být zahrnuta do příslušných klinických studií. Nezávislý výzkumný výbor použije model přesné medicíny "N-to-1" k navržení odpovídající terapie sestávající z alespoň jednoho léku, který se zaměřuje na molekulární změny. Vyšetřovatelé očekávají, že 50–70 % pacientů bude mít intervenující varianty a tento podíl rychle roste s tím, jak se o těchto cestách a lécích dozvídají více. Vyšetřovatelé očekávají, že asi 40 % pacientů s intervenujícími variantami bude moci podstoupit molekulárně cílenou „matching“ terapii.