Målrettet agentevaluering i fordøjelseskræft i Kina baseret på molekylære karakteristika (VISIONARY)

Dette er en prospektiv, åben-label undersøgelse fra den virkelige verden til evaluering af gennemførligheden af ​​matchet molekylær målrettet terapi hos patienter med refraktær gastrointestinal cancer baseret på tumormolekylære karakteristika som standardbehandlingssvigt. Dette er et ikke-randomiseret forsøg designet til at teste molekylære matchningsstrategier baseret på patientens genominformation. Molecular Tumor Board (MTB) vil anbefale behandling, men behandlingsbeslutningen er op til den behandlende læge. FoundationOne CDx blev brugt til vævsgenomisk analyse. Hvis det er muligt, vil PD-L1-immunhistokemi (IHC), tumormutationsbelastning (TMB) og status for mikrosatellitinstabilitet (MSI) også blive evalueret. Baseret på denne information vil MTB, sammensat af multidisciplinære eksperter, fokusere på udvælgelsen af ​​tilpassede, bedst matchede lægemidler eller kombinationer for at målrette de fleste af de genomiske ændringer i hver patient, også under hensyntagen til potentiel lægemiddeltoksicitet. Den endelige behandling vil være baseret på valg af onkologer, som vil formulere behandlingsplan ved at kombinere MTB-diskussion, patientpræference, opmærksomhed på komplikationer, overvejelse af lægemiddeltoksicitet, forsikringsdækning af off-label lægemidler og tilgængelighed af kliniske forsøg med forskningslægemidler, således afspejler den faktiske kliniske praksis i dag i Kina. Anskaffelsen af ​​lægemidler følger den faktiske situation i den virkelige verden og er ikke inden for rammerne af dette undersøgelsesdesign.

Principperne for MTB-behandlingsanbefalinger kan henvises til NCI-MATCH-forsøget:

Grad 1: FDA/NMPA-godkendelse; klare beviser og mekanismer; samtidig diagnostisk sammenhæng mellem lægemiddel og mål.

Grad 2: Lægemidlet når det kliniske slutpunkt (objektiv responsrate, PFS eller OS); der er tegn på målinhibering; der er stærke beviser for at forudsige forholdet mellem målet og lægemidlet.

Grad 3: Lægemidlet har bevis for klinisk aktivitet og målhæmning; der er nogle beviser for at forudsige forholdet mellem mål og lægemiddel.

Grad 4: Præklinisk evidens for antitumoraktivitet og evidens for målhæmning; der er en hypotese om at forudsige forholdet mellem mål og lægemiddel.

Patienter, der opfylder inklusionskriterierne og underskriver informeret samtykke, vil blive analyseret for tumormutation ved FoundationOne CDx-detektion. Biopsiprøver af metastatiske foci kan udvælges til gendetektion. Hvis der ikke er målrettet behandling blandt patienter, kan de arkiverede diagnostiske tumorprøver også bruges til påvisning. Hvis patienten har modtaget målrettet behandling, vil efterforskerne forsøge at få biopsiprøver efter behandlingen. Hvis prøven ikke kan testes, eller testresultaterne ikke er tilfredsstillende, skal yderligere skiver sendes til laboratoriet. Hvis den gentagne test mislykkes, gentages biopsien, hvis de kliniske forhold tillader det, eller patienter bør inkluderes i den umatchede behandlingsgruppe.

Bestemmelse af interventerbarheden af ​​genmutationer afhænger af genomiske ændringer, allelfrekvens og diagnose. Denne undersøgelse vil kombinere anbefalingerne fra MTB og gentestrapporter for at bestemme interventerbarheden af ​​muterede gener.

Interventionel mutation: Kræfter har FDA eller NMPA godkendte behandlinger, eller der er matchende lægemidler i kliniske forsøg.

Ikke-interventionel mutation: der er ingen FDA- eller NMPA-godkendt behandling for cancer, og intet matchende lægemiddel er tilgængeligt i kliniske forsøg.

MTB bør som minimum bestå af behandlende læger, eksperter i molekylærpatologi og bioinformatikeksperter. Forskningscentret står for etablering og afholdelse af MTB. Da håndtering af patienter, der er indskrevet i denne undersøgelse er afgørende, kan forskningsudvalget, herunder men ikke begrænset til undersøgelsens hovedforsker og den behandlede medicinske onkolog, yde rådgivning efter behov mellem MTB-møder for at undgå behandlingsforsinkelser. Ved at analysere den genomiske variation af patienter anbefaler uafhængig MTB molekylær målrettet terapi, der kan hæmme mutationen direkte eller gennem relaterede veje eller inkluderes i relevante kliniske forsøg. Den uafhængige forskningskomité vil bruge "N-til-1"-modellen for præcisionsmedicin til at foreslå en matchende behandling bestående af mindst ét ​​lægemiddel, der er rettet mod molekylære ændringer. Efterforskerne forventer, at 50-70% af patienterne bærer intervenerende varianter, og den andel stiger hurtigt, når de lærer mere om disse veje og lægemidler. Efterforskerne forventer, at omkring 40 % af patienter med intervenerende varianter vil være i stand til at modtage molekylær målrettet "matching"-terapi.